Orfadin 10 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 2 mg, 5 mg, 10 mg lub 20 mg nityzynonu.

Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, drugiego etapu w metabolizmie tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1 i AKU, nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwych metabolitów na dalszych etapach szlaku metabolicznego w stosunku do dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu. Zaburzenie biochemiczne w HT-1 polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu - końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. W przeciwnym razie te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan. Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego. Zaburzenie biochemiczne w AKU polega na niedoborze 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej, będącej trzecim enzymem szlaku katabolicznego tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwego metabolitu kwasu homogentyzynowego (HGA), który w przeciwnym razie prowadzi do ochronozy stawów i chrząstki, a poprzez to do rozwoju klinicznych cech choroby. U pacjentów z HT-1 leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu erytrocytów i poziomu 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90% pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia. Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu obecność bursztynyloacetonu nie powinna być wykrywana w moczu i osoczu. U pacjentów z AKU leczenie nityzynonem zmniejsza kumulację HGA. Dostępne dane z badania klinicznego wykazują zmniejszenie stężenia HGA w moczu o 99,7% i zmniejszenie stężenie HGA w surowicy o 98,8% po leczeniu nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów po 12 miesiącach leczenia. Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 10 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki kapsułek nityzynonu (1 mg/kg masy ciała) końcowy okres półtrwania (mediana) nityzynonu w osoczu wynosił 54 h. Badania in vitro wykorzystujące mikrosomy ludzkiej wątroby i enzymy P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4.

Dziedziczna tyrozynemia typ 1 (HT-1). Leczenie pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (we wszystkich grupach wiekowych) z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny. Alkaptonuria (AKU). Leczenie pacjentów dorosłych z alkaptonurią (AKU).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią.

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Leku nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Nityzynon przenika przez łożysko u ludzi. Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały niepożądane działania leku u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. W związku z tym matki przyjmujące nityzynon nie powinny karmić piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka.

Doustnie. Dorośli. HT-1: leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1. Leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia nityzynonem wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu. Dawka początkowa u pacjentów z HT-1. Zalecana początkowa dawka dobowa leku dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawana doustnie. Dawkę nityzynonu należy dostosować indywidualnie dla pacjenta. Zalecane jest podawanie dawki raz na dobę. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje. Modyfikacja dawki u pacjentów z HT-1. Podczas prowadzenia regularnej obserwacji należy kontrolować poziom bursztynyloacetonu w moczu, poziom alfa-fetoproteiny i monitorować wartości testów wątrobowych. Jeśli po upływie jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia nityzynonem bursztynyloaceton jest nadal obecny w moczu, należy zwiększyć dawkę nityzynonu do 1,5 mg/kg masy ciała/dobę. Po dokonaniu oceny wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to maksymalna dawka w przypadku wszystkich pacjentów. Jeśli odpowiedź biochemiczna jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała. Niemniej oprócz wykonywania powyższych testów, na początku leczenia, po zmianie z dawkowania 2 razy na dobę na raz na dobę lub w przypadku pogorszenia może okazać się konieczna ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj. poziom bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego (ALA) w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu (PBG) erytrocytów). AKU: leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z AKU. Zalecana dawka w populacji dorosłych z AKU to 10 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież. HT-1: zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak w przypadku pacjentów dorosłych. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje. AKU: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z AKU (dane nie są dostępne). Szczególne grupy pacjentów. Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki leku u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Sposób podania. Kapsułkę można otworzyć i bezpośrednio przed podaniem wymieszać jej zawartość (proszek) z niewielką ilością wody lub mieszanki dietetycznej. W przypadku rozpoczęcia stosowania nityzynonu z pokarmem, zaleca się rutynowe kontynuowanie takiego sposobu przyjmowania.

Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zalecane są w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu. Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie w regularnych odstępach czasu - przynajmniej raz w roku, zaleca się wykonania badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. Pacjent, u którego występują zaburzenia widzenia podczas leczenia nityzynonem powinien być niezwłocznie zbadany przez okulistę. HT-1: należy ustalić, czy pacjent/pacjentka przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. W przypadku, gdy poziom tyrozyny w osoczu przekracza 500 µmol/l należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny. Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą obniżenia lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta. AKU: u pacjentów, u których wystąpią keratopatie, należy monitorować stężenie tyrozyny w osoczu. Należy wprowadzić restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny w celu utrzymania stężenia tyrozyny w osoczu poniżej 500 mikromoli/l. Ponadto należy tymczasowo odstawić nityzynon i można wznowić jego stosowanie po ustąpieniu objawów. Obserwacja czynności wątroby. HT-1: należy regularnie obserwować czynności wątroby wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby. Ponadto zaleca się obserwowanie stężenia α-fetoproteiny w surowicy. Wzrost stężeń α-fetoproteiny w surowicy może być oznaką nieprawidłowego leczenia. Pacjenci z podwyższonym poziomem α-fetoproteiny lub oznakami guzków w wątrobie powinni zawsze być badani w kierunku obecności złośliwych nowotworów wątroby. Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC). Zaleca się prowadzenie regularnych obserwacji liczby płytek krwi i białych krwinek zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU, ponieważ podczas oceny klinicznej HT-1 zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują produkty lecznicze z wąskim oknem terapeutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych leków tego typu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy dotyczące oczu, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w
celu przeprowadzenia badania oczu. Leczenie nityzynonem prowadzi do zwiększenia stężenia
tyrozyny we krwi, co może powodować objawy dotyczące oczu. U pacjentów z dziedziczną
tyrozynemią typu 1 często zgłaszane objawy niepożądane dotyczące oczu (mogą dotyczyć więcej niż 1
pacjenta na 100) spowodowane przez zwiększone stężenie tyrozyny to zapalenie oka (zapalenie
spojówek), zmętnienie i zapalenie rogówki, wrażliwość na światło (światłowstręt) oraz ból oka.
Zapalenie powiek to niezbyt częste działanie niepożądane (może dotyczyć nie więcej niż 1 pacjenta na
100).
U pacjentów z AKU, podrażnienie oka (keratopatia) oraz ból oka są bardzo często zgłaszanymi
działaniami niepożądanymi (mogą dotyczyć więcej niż 1 pacjenta na 10).

Poniżej wymieniono inne działanie niepożądane zgłaszane u pacjentów z dziedziczną
tyrozynemią typu 1:

Inne częste działania niepożądane
- Zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia) i białych krwinek (leukocytopenia),
  niedobór pewnego typu białych krwinek (granulocytopenia).

Inne niezbyt częste objawy niepożądane
- zwiększenie liczby białych krwinek (leukocytoza),
- świąd, zapalenie skóry (złuszczające), wysypka.

Poniżej wymieniono inne działanie niepożądane zgłaszane u pacjentów z AKU:

Inne częste działania niepożądane
- zapalenie oskrzeli
- zapalenie płuc
- świąd (swędzenie), wysypka

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4 i w związku z tym modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku równoczesnego podawania nityzynonu z inhibitorami lub lekami indukującymi ten enzym. Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych preparatów metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują leki z wąskim oknem terapeutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych preparatów. Nityzynon jest słabym induktorem CYP 2E1 (obserwowano 30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu). Nityzynon nie hamował jednak aktywności CYP 2D6. Nie przeprowadzono udokumentowanych badań nad interakcją z pożywieniem. Tym niemniej nityzynon podawano wraz z jedzeniem podczas badań ustalających skuteczność i bezpieczeństwo leku. Dlatego zaleca się rutynowo stosować nityzynon z jedzeniem, jeśli w taki sposób rozpoczęto leczenie.

Swedish Orphan Biovitrum Sp.z o.o., Oddział w Polsce
Aleje Jerozolimskie 96
00-807 Warszawa
22-206-98-63
[email protected]
www.sobi.com