Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji

1 fiolka z proszkiem zawiera 100 mg lub 500 mg pemetreksedu; preparat zawiera sód. 1 fiolka z 4 ml/ 20 ml/ 40 ml koncentratu zawiera odpowiednio 100 mg/ 500 mg/ 1000 mg pemetreksedu; koncentrat zawiera hydroksypropylbetadeks.

Lek przeciwnowotworowy - antagonista kwasu foliowego. Hamuje syntazę tymidylową (TS), reduktazę dihydrofolanową (DHFR) i formylotransferazę rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT) - enzymy wykorzystujące folany uczestniczące w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Poliglutaminizacja zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza wynosi około 81%. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie z moczem. Końcowy T_0,5 wynosi 3,5 h.

Złośliwy międzybłoniak opłucnej. W skojarzeniu z cisplatyną do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca. W skojarzeniu z cisplatyną jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. W monoterapii, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny. W monoterapii, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (żółtej gorączce).

Lek może powodować poważne uszkodzenia płodu. Nie stosować w ciąży, z wyjątkiem konieczności i po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia pemetreksedem  i przez 6 mies. po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i przez 3 mies. po jego zakończeniu. Ze względu na ryzyko wystąpienia u mężczyzn trwałej niepłodności wywołanej przez pemetreksed, zaleca się aby przed rozpoczęciem leczenia zwrócili się po poradę dotyczącą przechowywania nasienia.

Dożylnie. Dorośli. W skojarzeniu z cisplatyną. Dawka zalecana pemetreksadu: 500 mg/m² pc. podawane we wlewie dożylnym trwającym 10 min, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Dawka zalecana cisplatyny to 75 mg/m² pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym 2 h, ok 30 min po zakończeniu wlewu pemetreksedu, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Przed i (lub) po podaniu cisplatyny pacjentom należy zapewnić stosowne leczenie przeciwwymiotne, a także odpowiednią ilość płynów. Monoterapia pemetreksadem. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka to 500 mg/m² pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym 10 min, w I dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Schemat premedykacji. W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia reakcji skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania preparatu i następnego dnia, pacjentowi należy podać kortykosteroid. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie 2 razy na dobę. W celu ograniczenia objawów toksyczności, pacjenci otrzymujący pemetreksed muszą również otrzymywać suplementację witaminową. Pacjentom należy codziennie podawać doustnie kwas foliowy lub produkt wielowitaminowy zawierający kwas foliowy (od 350 do 1000 µg). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu, pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego; kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co 3 cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B₁₂ (1000 µg). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B₁₂ można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Monitorowanie stanu pacjenta. Każdorazowo przed podaniem dawki pemetreksedu należy przeprowadzić ocenę stanu pacjenta wykonując pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapii należy wykonać badania krwi, aby ocenić czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500 komórek/mm³, liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm³, CCr ≥45 ml/min. Bilirubina całkowita ≤1,5 razy GGN, fosfataza zasadowa, AspAT, AlAT ≤3 razy GGN. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT ≤5 razy GGN. Dostosowanie dawkowania. Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z następującymi zasadami: gdy najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów <500/mm³ i najmniejsza liczba płytek ≥50 000 /mm³ należy podać 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny); gdy najmniejsza liczba płytek <50 000/mm³, bez względu na to jaka jest najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów należy podać 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny); gdy najmniejsza liczba płytek <50 000/mm³ której towarzyszy krwawienia, bez względu na to, jaka jest najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów należy podać 50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny). Jeżeli wystąpią objawy toksyczności ≥3. st., inne niż zmiany w obrazie krwi (z wyjątkiem toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie pemetreksedu, aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Leczenie należy ponownie rozpocząć zgodnie z wytycznymi: gdy występują wszelkie objawy toksyczności 3. lub 4. st., z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych należy podać 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny); gdy występuje biegunka wymagająca hospitalizacji (niezależnie od stopnia ciężkości) lub biegunka 3. lub 4. st. należy podać 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny); gdy występuje zapalenie błon śluzowych 3. lub 4. stopnia należy podać 50% poprzedniej dawki pemetreksedu i 100% poprzedniej dawki cisplatyny. W przypadku toksyczności neurologicznej, dawkę pemetreksedu i cisplatyny należy dostosować zgodnie z następującymi zaleceniami: gdy wystąpi 0-1 st. toksyczności należy podać 100% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny); gdy wystąpi 2 st. toksyczności należy podać 100% poprzedniej dawki pemetreksedu i 50% poprzedniej dawki cisplatyny. Leczenie należy przerwać, jeżeli po dwukrotnym zmniejszeniu dawki u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej 3. lub 4. st. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej 3. lub 4. st. Szczególne grupy pacjentów. U osób w wieku ≥65 lat nie ma potrzeby zmniejszania dawki, z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. gdyż badania kliniczne nie wskazują, aby u osób w podeszłym wieku ryzyko działań niepożądanych było większe niż u osób <65. roku życia. Stosowanie preparatu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Nie stwierdzono konieczności zmiany dawkowania u osób z CCr ≥45 ml/min, z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów; dane dotyczące stosowania pemetreksedu u pacjentów z CCr <45 ml/min są niewystarczające, dlatego nie zaleca się stosowania leku u tych pacjentów. Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu, lecz nie przeprowadzano osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 razy GGN i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 razy GGN (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub >5 razy GGN (u pacjentów z nowotworem przerzutowym wątroby). Sposób podania. Lek należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 10 min, w I dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pemetreksed może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Lek może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią). Mielosupresja zazwyczaj jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę preparatu, należy obserwować, czy podczas leczenia u pacjentów nie występują objawy mielosupresji, a pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów ponownie zwiększy się do ≥1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi do ≥100 000 komórek/mm³. Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cykli chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej. U osób, które przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem przyjmowały kwas foliowy i witaminę B₁₂ stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania objawów toksyczności hematologicznej i niehematologicznej 3. lub 4. stopnia, np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią 3. lub 4. stopnia. Dlatego wszystkim pacjentom otrzymującym pemetreksed należy zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B₁₂, w celu ograniczenia objawów toksyczności związanych z leczeniem. U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano reakcje skórne. Częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych można zmniejszyć stosując premedykację deksametazonem (lub innym równoważnym preparatem). W badaniach klinicznych nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z CCr <45 ml/min, z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z CCr <45 ml/min. Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 45-79 ml/min) powinni unikać przyjmowania NLPZ, takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g/dobę), na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy kwalifikują się do terapii pemetreksedem, stosowanie NLPZ o długim T_0,5 należy przerwać na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu. Po podaniu leku w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek (u wielu pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę). Podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu transcelularnego, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony, dlatego przed podaniem pemetreksedu należy rozważyć drenaż nagromadzonego płynu transcelularnego, chociaż może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy, w związku z tym, przed i (lub) po podaniu preparatów pacjentom należy zapewnić stosowne leczenie przeciwwymiotne oraz dostarczyć płyny w odpowiedniej ilości. Podczas badań klinicznych pemetreksedu obserwowano ciężkie zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe (zazwyczaj występowały one w przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z innym lekiem o działaniu cytotoksycznym). U większości pacjentów, u których obserwowano opisywane zdarzenia, już wcześniej występowały czynniki ryzyka chorób układu krążenia. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania szczepionek żywych atenuowanych, ponieważ u pacjentów z chorobą nowotworową często występuje upośledzenie układu odpornościowego. U pacjentów poddawanych radioterapii, zarówno przed, w trakcie, jak i po zastosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc, należy zwrócić szczególną uwagę na tych pacjentów oraz zachować ostrożność stosując inne środki promieniouwrażliwiające. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych. U pacjentów z umiarkowaną do ostrej dysfunkcją nerek, może wystąpić nagromadzenie się cyklodekstryn.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów należy natychmiast powiadomić
lekarza:
- gorączka lub zakażenie (odpowiednio, częste lub bardzo częste): jeżeli występuje gorączka
  38ºC lub wyższa, poty lub inne objawy zakażenia (w związku z możliwością nadmiernego
  zmniejszenia liczby białych krwinek, co jest bardzo częstym objawem), zakażenie (posocznica)
  może być ciężkie i może prowadzić do zgonu;
- ból w klatce piersiowej (częste) lub przyspieszenie tętna (niezbyt częste);
- ból, zaczerwienienie, obrzęki lub owrzodzenie w jamie ustnej (bardzo częste);
- reakcja alergiczna: wysypka na skórze (bardzo częste) i (lub) uczucie palenia lub mrowienia
  (częste) lub gorączka (częste). W rzadkich przypadkach reakcje skórne mogą być ciężkie
  i prowadzić do zgonu. Należy powiadomić lekarza, w przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki
  lub swędzenia, lub pęcherzy (objawy zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego
  oddzielania się naskórka);
- uczucie zmęczenia, zasłabnięcie, szybko występująca zadyszka lub bladość skóry (w związku
  z możliwością nadmiernego obniżenia stężenia hemoglobiny, co jest bardzo częste);
- krwawienia z dziąseł, nosa lub jamy ustnej, lub inne krwawienie, którego nie można
  zatamować, czerwone lub różowe zabarwienie moczu, nieoczekiwane sińce na skórze
  (w związku z możliwością nadmiernego obniżenia liczby płytek krwi, co jest częste);
- nagła duszność, intensywny ból w klatce piersiowej lub kaszel z odkrztuszaniem plwociny
  z domieszką krwi (niezbyt częste) (mogą wskazywać na obecność zakrzepów krwi
  w naczyniach krwionośnych płuc).

Inne działania niepożądane po podaniu pemetreksedu:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- zakażenie;
- zapalenie gardła (ból gardła);
- mała liczba granulocytów obojętnochłonnych (rodzaj białych krwinek);
- mała liczba białych krwinek;
- niskie stężenie hemoglobiny;
- ból, zaczerwienienie, obrzęk lub afty w jamie ustnej;
- utrata apetytu;
- wymioty;
- biegunka;
- nudności;
- wysypka na skórze;
- łuszczenie się skóry;
- nieprawidłowe wyniki badań krwi wskazujące na pogorszenie czynności nerek;
- zmęczenie.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- zakażenie krwi;
- gorączka z niskim stężeniem granulocytów obojętnochłonnych (rodzaj białych krwinek);
- mała liczba płytek krwi;
- reakcja alergiczna;
- utrata płynów ustrojowych;
- zaburzenia smaku;
- uszkodzenie nerwów ruchowych, które może prowadzić do osłabienia i zaniku mięśni
  (zwłaszcza ramion i nóg);
- uszkodzenie nerwów czuciowych, które może prowadzić do utraty czucia, uczucia palącego
  bólu i chwiejności chodu;
- zawroty głowy;
- zapalenie lub obrzęk spojówki (błony wyściełającej powieki i pokrywającej białkówkę oka);
- suchość oczu;
- łzawienie oczu;
- suchość spojówki (błony wyściełającej powieki i pokrywającej białko oka) i rogówki
  (przezroczystej warstwy przykrywającej z przodu tęczówkę i źrenicę);
- obrzęk powiek;
- zaburzenia oka z towarzyszącą suchością, łzawieniem, podrażnieniem i (lub) bólem;
- niewydolność serca (stan powodujący osłabienie siły pompującej mięśnia sercowego);
- nieregularny rytm serca;
- niestrawność;
- zaparcie;
- ból brzucha;
- wątroba: zwiększenie we krwi stężenia związków chemicznych wytwarzanych w wątrobie;
- zwiększenie pigmentacji skóry;
- swędzenie skóry;
- wysypka na ciele ze zmianami obrączkowatymi przypominającymi tarczę strzelniczą;
- wypadanie włosów;
- pokrzywka;
- zatrzymanie pracy nerek;
- pogorszenie pracy nerek;
- gorączka;
- ból;
- nadmierna ilość płynu w tkankach organizmu powodująca obrzęk;
- ból w klatce piersiowej;
- zapalenie i owrzodzenie błon śluzowych wyściełających przewód pokarmowy.

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi;
- udar mózgu;
- rodzaj udaru, w którym dochodzi do zablokowania tętnicy doprowadzającej krew do mózgu;
- krwawienie wewnątrzczaszkowe;
- dusznica bolesna (ból w klatce piersiowej spowodowany przez zmniejszenie dopływu krwi do
  serca);
- zawał serca;
- zwężenie lub niedrożność tętnic wieńcowych;
- przyspieszenie rytmu serca;
- niedostateczny dopływ krwi do kończyn;
- zablokowanie jednej z tętnic płucnych;
- stan zapalny i bliznowacenie błony wyściełającej płuca z zaburzeniami oddychania;
- upływ jasnoczerwonej krwi z odbytu;
- krwawienie z przewodu pokarmowego;
- pęknięcie ściany jelita;
- zapalenie błony wyściełającej przełyk;
- zapalenie błony wyściełającej jelito grube, któremu może towarzyszyć krwawienie z jelit lub
  z odbytnicy (obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną);
- zapalenie, obrzęk, rumień i nadżerki błony śluzowej przełyku spowodowane przez radioterapię;
- zapalenie płuc spowodowane przez radioterapię.

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 osób):
- rozpad krwinek czerwonych;
- wstrząs anafilaktyczny (ciężka reakcja alergiczna);
- stan zapalny wątroby;
- zaczerwienienie skóry;
- wysypka pojawiająca się na skórze w obszarze wcześniej napromienianym.

Bardzo rzadko (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 000 osób):
- zakażenia skóry i tkanek miękkich;
- zespół Stevensa-Johnsona (rodzaj ciężkiej reakcji skóry i błon śluzowych, która może zagrażać
  życiu);
- toksyczna martwica rozpływna naskórka (rodzaj ciężkiej reakcji skóry, która może zagrażać
  życiu);
- zaburzenia autoimmunologiczne, w wyniku których pojawia się wysypka i zmiany pęcherzowe
  na skórze nóg, ramion i brzucha;
- zapalenie skóry charakteryzujące się obecnością pęcherzy wypełnionych płynem;
- urażalność skóry, obecność pęcherzy i nadżerek oraz bliznowacenie skóry;
- zaczerwienienie, ból i obrzęk, głównie kończyn dolnych;
- zapalenie skóry i podskórnej tkanki tłuszczowej (rzekome zapalenie tkanki podskórnej);
- zapalenie skóry;
- stan zapalny, świąd, zaczerwienienie, pękanie i szorstkość skóry;
- silnie swędzące zmiany skórne.

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- rodzaj cukrzycy, której przyczyną są przeważnie nieprawidłowe zmiany w nerkach;
- zaburzenia nerek, w wyniku których dochodzi do obumarcia komórek nabłonka kanalików
  nerkowych.

Może wystąpić dowolny z tych objawów i (lub) stanów. Jeżeli pojawią się pierwsze objawy tych
działań niepożądanych, należy poinformować o tym lekarza tak szybko, jak to tylko możliwe.

Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent obawia się któregokolwiek z tych objawów.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami nefrotoksycznymi (np. antybiotykami aminoglikozydowymi, diuretykami pętlowymi, związkami platyny, cyklosporyną) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu; jeżeli zachodzi taka potrzeba należy ściśle monitorować CCr, gdyż lek jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie pemetreksedu z inhibitorami OAT3 (transportera anionów organicznych 3) (np. probenecydem, penicyliną, IPP) prowadzi do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu; należy zachować ostrożność. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CCr >80 ml/min), stosowanie dużych dawek NLPZ, (takich jak ibuprofen >1600 mg/dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥1,3 g/dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych, dlatego należy zachować ostrożność stosując duże dawki NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CCr ≥80 ml/min). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 45-79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach, na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu. Ze względu na brak danych dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym T_0,5, takimi jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie obejmującym co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy ściśle kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie mielosupresji i szkodliwego wpływu na przewód pokarmowy. Pemetreksed w ograniczonym stopniu podlega biotransformacji w wątrobie, lecz wyniki badań pokazują, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2. Ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepicy u pacjentów z nowotworami złośliwymi, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych, wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR, jeżeli podjęto decyzję o zastosowaniu doustnego leczenia przeciwzakrzepowego. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z: szczepionką przeciwko żółtej gorączce - możliwość wystąpienia uogólnionego odczynu poszczepiennego prowadzącego do zgonu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z: szczepionkami żywymi atenuowanymi (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) - możliwość wystąpienia ogólnoustrojowego odczynu, mogącego prowadzić do zgonu (ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z zaburzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową). Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis).

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.
Aleje Jerozolimskie 134
02-305 Warszawa
22-345-67-89
[email protected]
www.fresenius-kabi.com/pl/