Posaconazole Sandoz 40 mg/ml zawiesina doustna

1 ml zawiesiny zawiera 40 mg pozakonazolu. Preparat zawiera glukozę (do 608,3 mg/5 ml), benzoesan sodu (10 mg/5 ml), kwas benzoesowy (0,033 mg/5 ml) i glikol propylenowy (22,5 mg/5 ml).

Posaconazole

Lek przeciwgrzybiczy, pochodna triazolu. Inhibitor 14α-demetylazy lanosterolu, enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Pozakonazol in vitro działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednakże dane kliniczne są ograniczone. Pozakonazol wchłania się powoli z przewodu pokarmowego. Biodostępność zwiększa się po podaniu z posiłkiem lub zaraz po nim, zwłaszcza zawierającym tłuszcze. W przypadku wielokrotnego dawkowania stan stacjonarny uzyskuje się po 7-10 dniach. Pozakonazol silnie wiąże się z białkami osocza (>98%). Jest metabolizowany głównie do pochodnych glukuronidowych. Wydala się z kałem - 77% (głównie w postaci niezmienionego związku [66% dawki]) i z moczem - 14%. T_0,5 wynosi średnio 35 h (20-66 h).

Leczenie następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych: inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol albo brak tolerancji tych leków przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub brak tolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub brak tolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol albo brak tolerancji tych leków przez pacjenta; kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszej linii u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe. Oporność definiuje się jako progresję zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Preparat wskazany jest również w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji mogącą wywołać długotrwałą neutropenię i obarczeni są dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; biorców macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) i obarczeni są dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Posaconazole Sandoz tabl. dojelitowe 100 mg do stosowania w leczeniu pierwotnym inwazyjnej aspergilozy.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu. Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A4 (terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny) ze względu na możliwość zwiększenia ich stężenia w osoczu, co może spowodować wydłużenie odstępu QT i rzadko zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA: symwastatyną, lowastatyną i atorwastatyną. Jednoczesne stosowanie w fazie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL).

Pozakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że korzyść dla matki zdecydowanie przeważa nad możliwym ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Po rozpoczęciu leczenia pozakonazolem karmienie piersią należy przerwać. Płodność. Pozakonazol nie wpływa na płodność samców szczura w dawkach do 180 mg/kg mc. (1,7-krotnie większych niż podawana zdrowym ochotnikom 2 razy na dobę dawka 400 mg, w oparciu o stężenia w stanie stacjonarnym) lub płodność samic szczura w dawkach do 45 mg/kg mc. (2,2-krotnie większych niż podawana 2 razy na dobę dawka 400 mg). Nie ma doświadczenia klinicznego, które oceniałoby wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

Doustnie. Dorośli (≥18 lat). Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w opiece wspomagającej u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol jest wskazany jako profilaktyka. Brak zamienności między preparatem w postaci tabletek, a preparatem w postaci zawiesiny doustnej. Zawiesiny pozakonazolu nie należy stosować zamiennie z tabletkami ze względu na różnice w częstości dawkowania, przyjmowania z jedzeniem i uzyskiwanego stężenia leku w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania każdej z tych postaci farmaceutycznych. Tabletki dojelitowe Posaconazole Sandoz 100 mg zasadniczo zapewniają większe stężenie leku w osoczu niż Posaconazole Sandoz 40 mg/ml w postaci zawiesiny doustnej, zarówno w warunkach odżywiania, jak i na czczo. Dlatego też tabletki są preferowanym preparatem w porównaniu z zawiesiną doustną w celu optymalizacji stężenia leku w osoczu. Oporne na leczenie inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG, którzy nie tolerują leczenia pierwszego rzutu: 200 mg (5 ml) 4 razy na dobę. Alternatywnie, pacjenci, którzy tolerują pokarm lub preparaty odżywcze, mogą przyjmować 400 mg (10 ml) 2 razy na dobę podczas posiłku lub bezpośrednio po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Kandydoza jamy ustnej i gardła: w 1. dniu pojedyncza dawka nasycająca 200 mg (5 ml), następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni. W celu poprawy wchłaniania i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na pozakonazol, każdą dawkę leku należy podawać w trakcie lub bezpośrednio po posiłku albo, w przypadku pacjentów, którzy nie tolerują pokarmu, po przyjęciu preparatu odżywczego. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym: 200 mg (5 ml) 3 razy na dobę. W celu poprawy wchłaniania i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na pozakonazol, każdą dawkę leku należy podawać w trakcie lub bezpośrednio po posiłku albo, w przypadku pacjentów, którzy nie tolerują pokarmu, po przyjęciu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia zależy od ustąpienia neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym zapobiegawcze stosowanie leku należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po zwiększeniu liczby neutrofilów do wartości >500 komórek na mm³. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawki. Ograniczone dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby (w tym przewlekłej choroby wątroby klasy C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę pozakonazolu wskazują na zwiększenie stężenia pozakonazolu w osoczu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, ale nie sugerują konieczności modyfikacji dawki - zaleca się zachowanie ostrożności. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży <18 lat. Sposób podania. Zawiesinę dokładnie wstrząsnąć przed podaniem.

Nadwrażliwość. Nie ma danych dotyczących nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne azolowe leki przeciwgrzybicze. Wpływ na wątrobę. Podczas stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje dotyczące wątroby (np. lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej i (lub) objawy kliniczne zapalenia wątroby). Zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby jest na ogół odwracalne po zakończeniu leczenia, a w niektórych przypadkach wyniki powracały do normy bez przerwania leczenia. Rzadko zgłaszano poważniejsze reakcje dotyczące wątroby, które prowadziły do zgonu. Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość zwiększenia stężenia pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów. Na początku i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować czynność wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby podczas leczenia pozakonazolem staną się nieprawidłowe, należy rutynowo kontrolować, czy u pacjenta nie występują oznaki poważniejszego uszkodzenia wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjną ocenę czynności wątroby (zwłaszcza badania czynności wątroby i stężenie bilirubiny). U pacjentów, u których kliniczne przedmiotowe i podmiotowe objawy odpowiadają rozwojowi choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie stosowania pozakonazolu. Wydłużenie odstępu QTc. Stosowanie niektórych azolowych leków przeciwgrzybiczych wiąże się z wydłużeniem odstępu QTc. Pozakonazolu nie wolno podawać z lekami, które są substratami CYP3A4 i wydłużają odstęp QTc. Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występują warunki sprzyjające arytmii, takie jak: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc; kardiomiopatia, zwłaszcza w przebiegu niewydolności serca; bradykardia zatokowa; objawowe zaburzenia rytmu serca; jednoczesne stosowanie leków, które wydłużają odstęp QTc (innych niż wymienione w przeciwwskazaniach, tj. terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny). Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować i w razie konieczności wyrównać zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza obejmujące stężenie potasu, magnezu lub wapnia. Interakcje. Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i powinien być stosowany w trakcie leczenia innymi lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A4 tylko w szczególnych okolicznościach. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (np. midazolamu, triazolamu, alprazolamu) należy rozważać tylko w razie bezwzględnej konieczności ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji i niewydolności oddechowej. Należy uwzględnić dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z winkrystyną wiąże się z wystąpieniem neurotoksyczności i innych poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek, neuropatii obwodowej, zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego i porażennej niedrożności jelit. Stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, należy ograniczyć do tych pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, u których nie można zastosować innego leczenia. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu, z substratem CYP3A4 - wenetoklaksem, może zwiększać toksyczność wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza (TLS) i neutropenii (szczegółowe wytyczne znajdują się w ChPL wenetoklaksu). Leki przeciwbakteryjne pochodne ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), flukloksacylina, niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna mogą znacznie zmniejszać stężenia pozakonazolu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania, chyba że korzyść z leczenia dla pacjenta przewyższa ryzyko. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego. U pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy uważnie kontrolować, czy nie występują objawy zakażeń grzybiczych z przełamania. Nadwrażliwość na światło. Pozakonazol może powodować zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło. Należy zalecić pacjentom, aby unikali ekspozycji na słońce podczas leczenia bez odpowiedniej ochrony, takiej jak odzież ochronna i krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Substancje pomocnicze. Lek zawiera 608,3 mg glukozy/5 ml zawiesiny, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera 10 mg sodu benzoesanu i 0,033 mg kwasu benzoesowego w 5 ml - zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu. Lek zawiera 22,5 mg glikolu propylenowego w 5 ml - jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków. Lek zawiera <1 mmol (23 mg) sodu w 5 ml, tzn. uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z wymienionych ciężkich działań niepożądanych, należy
niezwłocznie zgłosić to lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, gdyż może być konieczna pilna
pomoc medyczna:
- nudności lub wymioty, biegunka
- objawy zaburzeń dotyczących wątroby (w tym zażółcenie skóry i białkówek oczu, nietypowe
  ciemne zabarwienie moczu lub jasne stolce, nudności bez wyraźnej przyczyny, problemy
  żołądkowe, utrata apetytu albo nietypowe zmęczenie lub osłabienie, zwiększenie aktywności
  enzymów wątrobowych stwierdzane w badaniach krwi
- reakcja alergiczna

Inne działania niepożądane
Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy zgłosić to
lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce

Często: mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób
- zmiana stężenia elektrolitów we krwi stwierdzane w badaniach krwi (objawy mogą obejmować
  splątanie lub osłabienie)
- nietypowe odczucia, takie jak drętwienie, mrowienie, świąd, dreszcze, kłucie lub pieczenie skóry
- ból głowy
- małe stężenie potasu stwierdzane w badaniach krwi
- małe stężenie magnezu stwierdzane w badaniach krwi
- wysokie ciśnienie tętnicze
- utrata apetytu, ból żołądka lub niestrawność, gazy, suchość w jamie ustnej, zmiany smaku
- zgaga (odczucie pieczenia w klatce piersiowej promieniujące do gardła)
- mała liczba neutrofilów, rodzaju krwinek białych (neutropenia), stwierdzana w badaniach krwi, co
  może zwiększyć podatność na zakażenia
- gorączka
- odczucie osłabienia, zawrotów głowy, zmęczenia lub senności
- wysypka
- świąd
- zaparcie
- odczucie dyskomfortu dotyczącego odbytnicy

Niezbyt często: mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób
- niedokrwistość (objawy obejmują ból głowy, zmęczenie lub zawroty głowy, skrócenie oddechu lub
  bladość skóry i małe stężenie hemoglobiny stwierdzane w badaniach krwi)
- mała liczba płytek krwi (małopłytkowość) stwierdzana w badaniach krwi, co może prowadzić do
  krwawienia
- zmniejszona liczba leukocytów, rodzaju krwinek białych (leukopenia) stwierdzana w badaniach
  krwi, co może zwiększyć podatność na zakażenia
- zwiększona liczba eozynofilów, rodzaju krwinek białych (eozynofilia), która może towarzyszyć
  stanowi zapalnego
- zapalenie naczyń krwionośnych
- zaburzenia rytmu serca
- napady drgawek
- uszkodzenie nerwów (neuropatia)
- nieprawidłowy rytm serca widoczny w zapisie elektrokardiograficznym (EKG), kołatanie serca,
  zwolniona lub szybka czynność serca, wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze
- niskie ciśnienie tętnicze
- zapalenie trzustki, które może być przyczyną silnego bólu brzucha
- przerwany dopływ tlenu do śledziony (zawał śledziony), co może wywołać silny ból żołądka
- poważne zaburzenia czynności nerek z takimi objawami, jak wydalanie większej lub mniejszej
  ilości moczu o innym niż zwykle zabarwieniu
- duże stężenie kreatyniny we krwi stwierdzane w badaniach krwi
- kaszel, czkawka
- krwawienie z nosa
- silny ostry ból w klatce piersiowej podczas wdechu (ból związany z zapaleniem opłucnej)
- obrzęk węzłów chłonnych (limfadenopatia)
- zmniejszona wrażliwość zwłaszcza skóry
- drżenie
- duże lub małe stężenie cukru we krwi
- niewyraźne widzenie, nadwrażliwość na światło
- wypadanie włosów (łysienie)
- owrzodzenie jamy ustnej
- dreszcze, ogólne złe samopoczucie
- bóle, ból pleców lub szyi, ból rąk lub nóg
- zatrzymanie wody (obrzęk)
- zaburzenia miesiączkowania (nieprawidłowe krwawienie z pochwy)
- niemożność zaśnięcia (bezsenność)
- całkowita lub częściowa niemożność chodzenia
- obrzęk błony śluzowej jamy ustnej
- nietypowe sny lub trudności w zasypianiu
- zaburzenia koordynacji lub równowagi
- zapalenie błon śluzowych
- niedrożność nosa
- trudności w oddychaniu
- odczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
- wzdęcia
- lekkie do ciężkich nudności, wymioty, kurcze i biegunka, zwykle na tle wirusowym, ból żołądka
- odbijanie się
- uczucie niepokoju ruchowego

Rzadko: mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osó
- zapalenie płuc (objawy obejmują duszność i wytwarzanie wydzieliny o zmienionej barwie)
- duże ciśnienie w naczyniach krwionośnych płuc (nadciśnienie płucne), co może być przyczyną
  poważnego uszkodzenia płuc i serca
- zaburzenia dotyczące krwi, takie jak nieprawidłowe krzepnięcie lub przedłużone krwawienie
- ciężkie reakcje alergiczne, w tym rozsiana wysypka pęcherzowa i złuszczanie się skóry
- zaburzenia psychiczne, takie jak słyszenie głosów lub widzenie nieistniejących rzeczy
- omdlenie
- zaburzenia myślenia lub mówienia, niekontrolowane drżenie, zwłaszcza rąk
- udar z objawami obejmującymi ból, osłabienie, drętwienie lub mrowienie kończyn
- ubytki lub ciemne plamy w polu widzenia
- niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego, co może prowadzić do zatrzymania akcji serca
  i zgonu, zaburzeń rytmu serca z nagłym zgonem
- powstanie zakrzepów w nogach (zakrzepica żył głębokich) z takimi objawami, jak silny ból lub
  obrzęk nóg
- powstanie zakrzepów w płucach (zatorowość płucna) z takimi objawami, jak duszność lub ból
  podczas oddychania
- krwawienie w obrębie żołądka lub jelita z takimi objawami, jak wymioty z krwią lub obecność
  krwi w stolcu
- niedrożność jelita, zwłaszcza jelita krętego, która hamuje pasaż treści jelitowej do dalszych
  odcinków (objawy obejmują wzdęcia, wymioty, poważne zaparcie, utratę apetytu i kurcze)
- “zespół hemolityczno-mocznicowy”, który występuje w wyniku rozpadu krwinek czerwonych
  (hemoliza), z niewydolnością nerek lub bez niej
- “pancytopenia” – zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów krwinek (czerwonych, białych oraz
  płytek krwi) stwierdzana w badaniach krwi
- duże fioletowe przebarwienia na skórze (zakrzepowa plamica małopłytkowa)
- obrzęk twarzy lub języka
- depresja
- podwójne widzenie
- ból piersi
- nieprawidłowa czynność nadnerczy, co może być przyczyną osłabienia, zmęczenia, utraty apetytu
- odbarwienie skóry
- nieprawidłowa czynność przysadki, która może spowodować małe stężenie niektórych hormonów
  we krwi i w konsekwencji wpływać na czynność narządów płciowych u kobiet i mężczyzn
- zaburzenia słuchu
- pseudoaldosteronizm, który skutkuje wysokim ciśnieniem tętniczym krwi z niskim stężeniem
  potasu (stwierdzanym w badaniach krwi)

Częstość nieznana ze względu na brak dostepnych badań
- Niektórzy pacjenci zgłaszali również odczucie splątania po przyjęciu leku Posaconazole Sandoz
- Zaczerwienienie skóry

W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych działań niepożądanych należy powiedzieć o tym
lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Pozakonazol jest metabolizowany w procesie glukuronidacji z udziałem UDP-glukuronylotransferazy (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez glikoproteinę p (P-gp). Dlatego inhibitory tych procesów eliminacji (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna) lub ich induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe) mogą, odpowiednio, zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna (w dawce 300 mg raz na dobę) zmniejsza wartość C_max i AUC pozakonazolu odpowiednio do 57% i 51%. Pozakonazol zwiększa wartości C_max i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko. Jeśli pozakonazol i ryfabutyna podawane są jednocześnie, zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka). Flukloksacylina (induktor CYP450) może zmniejszać stężenia pozakonazolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i flukloksacyliny, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Efawirenz (w dawce 400 mg raz na dobę) zmniejsza wartość C_max i AUC pozakonazolu odpowiednio o 45% i 50% - należy unikać jednoczesnego stosowania, chyba, że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko. Połączenie fosamprenawiru z pozakonazolem może spowodować zmniejszenie stężenia pozakonazolu w osoczu - jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Fosamprenawir podawany w wielokrotnej dawce (700 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) powodował zmniejszenie wartości C_max i AUC pozakonazolu podawanego w zawiesinie doustnej (w dawce 200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg 2 razy na dobę w 2. dobie, następnie 400 mg 2 razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na stężenie jednocześnie podawanego fosamprenawiru z rytonawirem jest nieznany. Fenytoina (w dawce 200 mg raz na dobę) powodowała zmniejszenie wartości C_max i AUC pozakonazolu odpowiednio o 41% i 50% - należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko. Cymetydyna (400 mg 2 razy na dobę) powodowała zmniejszenie o 39% stężenia w osoczu jednocześnie podawanego pozakonazolu (C_max i AUC) w wyniku zmniejszonego wchłaniania, prawdopodobnie na skutek zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego - jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i antagonistów receptora H₂. Podobnie, wartości C_max i AUC zmniejszały się o odpowiednio 46% i 32% w przypadku podawania 400 mg pozakonazolu z ezomeprazolem (40 mg na dobę) w porównaniu z wartościami tych wskaźników po podaniu samego pozakonazolu (400 mg) - jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i inhibitorów pompy protonowej. Pokarm zwiększa znacząco wchłanianie pozakonazolu. Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, może znacząco zwiększyć ekspozycję na jednocześnie stosowane substraty CYP3A4. Wskazana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol stosowany jest razem z doustnie podawanym substratem CYP3A4, którego zwiększenie stężenia w osoczu może spowodować niemożliwe do zaakceptowania działania niepożądane, należy uważnie monitorować stężenie takiego substratu w osoczu i (lub) kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane, a w razie konieczności należy dostosować dawkę. Przeprowadzono kilka badań interakcji, w których ekspozycja na pozakonazolu zdrowych ochotników była większa niż u pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco mniejszy niż u zdrowych ochotników i może różnić się u poszczególnych pacjentów ze względu na istniejącą u nich zmienność ekspozycji na pozakonazol. Różny także może być wpływ pozakonazolu na stężenie jednocześnie podawanych substratów CYP3A4 w osoczu u każdego pacjenta, chyba że pozakonazol podawany jest w ściśle wystandaryzowany sposób z posiłkiem, biorąc pod uwagę duży wpływ pokarmu na stężenie pozakonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny (substraty CYP3A4) ze względu na możliwość zwiększenia ich stężenia w osoczu, prowadzącego do wydłużenia odstępu QTc i w rzadkich przypadkach zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes. Pozakonazol może zwiększyć stężenie w osoczu alkaloidów sporyszu (ergotaminy i dihydroergotaminy), co może prowadzić do zatrucia sporyszem - jednoczesne stosowanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane. Pozakonazol może znacząco zwiększyć stężenie w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA metabolizowanych przez CYP3A4 (np. symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny). Inhibitory reduktazy HMG-CoA należy odstawić na czas leczenia pozakonazolem, gdyż ich zwiększone stężenia wiązały się z rozwojem rabdomiolizy. Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Pozakonazol może zwiększyć stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może spowodować toksyczne działanie na układ nerwowy i inne poważne reakcje niepożądane. Dlatego podawanie pozakonazolu należy ograniczyć do tych pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka (w tym winkrystynę), u których nie można zastosować innego leczenia przeciwgrzybiczego. Pozakonazol w zawiesinie doustnej podawany w dawce wielokrotnej (400 mg 2 razy na dobę przez 16 dni) zwiększał u zdrowych osób wartość C_max i AUC syrolimusu (w pojedynczej dawce 2 mg) średnio, odpowiednio 6,7- i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5). Wpływ pozakonazolu na syrolimusu pacjentów nie jest znany, ale może być różny ze względu na zmienną ekspozycję u pacjentów. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z syrolimusem nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, na początku leczenia pozakonazolem zaleca się znaczne zmniejszenie dawki syrolimusu oraz bardzo częste kontrolowanie jego C_min w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać po rozpoczęciu stosowania pozakonazolu, w trakcie i po zakończeniu leczenia skojarzonego, a dawkę syrolimusu należy odpowiednio dostosowywać. Należy zauważyć, że podczas jednoczesnego stosowania syrolimusu i pozakonazolu zmienia się zależność między C_min syrolimusu a wartością AUC. W wyniku tego C_min syrolimusu, które zmniejszają się w zwykłym zakresie terapeutycznym, mogą osiągnąć wartości subterapeutyczne. Dlatego należy dążyć do uzyskania C_min syrolimusu z górnego zakresu terapeutycznego oraz zwracać szczególną uwagę na kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe, wskaźniki laboratoryjne i biopsje tkanek. U pacjentów po przeszczepieniu serca otrzymujących stałe dawki cyklosporyny pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce 200 mg raz na dobę zwiększał stężenie cyklosporyny, co wymagało zmniejszenia jej dawki. W trakcie badań klinicznych dotyczących skuteczności zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia cyklosporyny będącego przyczyną poważnych działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności oraz jeden zakończony zgonem przypadek leukoencefalopatii. Na początku stosowania pozakonazolu u pacjentów otrzymujących cyklosporynę należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do ok. 3/4 obecnej dawki). Podczas jednoczesnego stosowania należy uważnie kontrolować stężenie cyklosporyny, a po zakończeniu leczenia pozakonazolem dawkę cyklosporyny należy dostosować, jeśli to konieczne. Pozakonazol zwiększał wartość C_max i AUC takrolimusu (w pojedynczej dawce 0,05 mg/kg mc.) odpowiednio o 121% i 358%. W trakcie badań klinicznych dotyczących skuteczności zgłaszano klinicznie istotne interakcje wymagające hospitalizacji i (lub) odstawienia pozakonazolu. Na początku stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do ok. 1/3 obecnej dawki). Podczas jednoczesnego stosowania należy uważnie kontrolować stężenie takrolimusu, a po zakończeniu leczenia pozakonazolem dawkę takrolimusu należy dostosować, jeśli to konieczne. Inhibitory proteazy HIV są substratami CYP3A4, dlatego spodziewane jest zwiększenie przez pozakonazol stężenia tych leków przeciwretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg 2 razy na dobę) z atazanawirem (300 mg raz na dobę) przez 7 dni powodowało u zdrowych osób średnie zwiększenie wartości C_max i AUC atazanawiru odpowiednio 2,6- i 3,7-krotne (zakres 1,2 do 26). Jednoczesne stosowanie pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg 2 razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) przez 7 dni powodowało u zdrowych osób średnie zwiększenie wartości C_max i AUC atazanawiru odpowiednio 1,5- i 2,5-krotne (zakres 0,9 do 4,1). Dodanie pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem z rytonawirem wiązało się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste kontrolowanie działań niepożądanych i objawów toksyczności leków przeciwretrowirusowych, które są substratami CYP3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg raz na dobę przez 10 dni) zwiększał o 83% AUC dożylnie podawanego midazolamu (0,05 mg/kg mc.). Ponadto pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni końcowy T_0,5 jednocześnie podawanego midazolamu z ok. 3-4 h do 8-10 h. Ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji zaleca się rozważenie dostosowania dawki, jeśli pozakonazol podawany jest jednocześnie z jakąkolwiek benzodiazepiną metabolizowaną przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam). Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste kontrolowanie działań niepożądanych i objawów toksyczności antagonistów wapnia metabolizowanych z udziałem CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nisoldypina). Może być konieczne dostosowanie dawki antagonistów wapnia. Pozakonazol może zwiększyć stężenie digoksyny w osoczu, dlatego konieczne jest kontrolowanie jej wartości na początku lub po zakończeniu leczenia pozakonazolem. Jednoczesne stosowanie glipizyd (pochodna sulfonylomocznika) i pozakonazolu powodowało u niektórych zdrowych osób zmniejszenie stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy. Kwas all-trans-retynowy (ATRA, tretynoina) jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu z wenetoklaksem w dawkach 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, zwiększyło C_max wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC odpowiednio 1,9-krotnie i 2,4-krotnie. Może zwiększać toksyczność wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza (TLS) i neutropenii. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu w fazie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) jest przeciwwskazane. Należy zapoznać się z ChPL wenetoklaksu.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl