Posaconazole Stada 40 mg/ml zawiesina doustna

1 ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Preparat zawiera glukozę i benzoesan sodu.

Lek przeciwgrzybiczy, pochodna triazolu. Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Mediana wartości T_max dla pozakonazolu wynosi 3 h (pacjenci po posiłku). Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku bogatotłuszczowego (ok. 50 g tłuszczu) było istotnie zwiększone w porównaniu do podania przed posiłkiem, z C_max oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o ok. 330% i 360%. Wartość AUC dla pozakonazolu jest: ok. 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (ok. 50 g tłuszczu) oraz ok. 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem odżywczym (14 mg tłuszczu), w stosunku do stanu na czczo. Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Silnie wiąże się z białkami osocza (>98%), głównie z albuminami. W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią ok. 17% podanej dawki. Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, zaś T_0,5 wynosi 35 h (20-66 h). Lek wydalany jest głównie z kałem (77%); drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku (14%).  Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania leku.

Lek jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych: inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe. Oporność jest definiowana jako progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co najmniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych. Lek jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym otrzymujących chemioterapię indukującą remisję mogącą powodować długotrwałą neutropenię i u których istnieje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; pacjenci po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) otrzymujący duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których istnieje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W leczeniu pierwotnym inwazyjnej aspergilozy należy zapoznać się z ChPL pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz pozakonazolu w postaci tabl. dojelitowych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu. Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4: terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny (ryzyko zwiększenia stężenia tych leków w osoczu, wydłużenia odstępu QTc i rzadko wystąpienia torsade de pointes). Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA: symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny. Jednoczesne podawanie podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL).

Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom ciężarnym, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie  piersią. Pozakonazol nie wpływał na płodność samców szczurów w dawkach do 180 mg/kg (1,7 dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub samic szczurów w dawce do 45 mg/kg (odpowiednik 2,2 dawki 400 mg dwa razy na dobę).

Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakona-zol stosowany jest zapobiegawczo. Lek w postaci zawiesiny doustnej i pozakonazol w postaci tabletek lub pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej nie są wzajemnie zamienne. Zawiesiny doustnej nie można stosować zamiennie z tabl. ani dojelitowym proszkiem i rozpuszczalnikiem do sporządzania zawiesiny doustnej ze względu na różnice między tymi dwiema postaciami farmaceutycznymi dotyczące częstości dawkowania, podawania z posiłkami i osiąganych stężeń leku w osoczu. Dlatego należy przestrzegać zaleceń dawkowania swoistych dla każdej postaci farmaceutycznej. Pozakonazol w tabletkach na ogół zapewnia wyższe stężenie leku w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku. W związku z tym, w celu uzyskania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować tabletki niż zawiesinę doustną. Dorośli. Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu: 200 mg (5 ml) 4 razy na dobę. Pacjentom, którzy mogą tolerować posiłki lub preparaty odżywcze, można alternatywnie podawać dawkę 400 mg (10 ml) 2 razy na dobę podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Kandydoza jamy ustnej i gardła: dawka nasycająca to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu 1. doby, następnie należy podawać po 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na lek każdą dawkę pozakonazolu należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo - u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów - po podaniu preparatu odżywczego. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym: 200 mg (5 ml) 3 razy na dobę. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na lek, każdą dawkę pozakonazolu należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo - u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów - po podaniu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym profilaktyczne podawanie leku należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm³. Szczególne grupy pacjentów. Nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki. Ograniczone dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh) na farmakokinetykę pozakonazolu wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki. Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dla dzieci i młodzieży dostępne są dwie inne doustne postacie, pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej i pozakonazol w postaci tabletek. Sposób podania. Przed podaniem zawiesinę doustną należy dokładnie wymieszać wstrząsając ją przez 5-10 sekund.

Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko. Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów. Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). W przypadku podejrzenia rozwoju choroby wątroby, należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem. Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Pozakonazolu nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc. Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc; kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego; bradykardia zatokowa; współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca; jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc. Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. Interakcje. Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu w czasie leczenia innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach. Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit. Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) i neutropenii (patrz ChPL wenetoklaksu). Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), flukloksacylina, niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna  stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie; należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Pozakonazol może powodować zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło. Należy zalecić pacjentom, aby unikali ekspozycji na słońce podczas leczenia bez odpowiedniej ochrony, takiej jak odzież ochronna i krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia przełomu zakażeń grzybiczych. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość glukozy (ok. 2,11 g/5 ml), pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku; może być szkodliwy dla zębów. Lek zawiera 10 mg benzoesanu sodu (E211) w 5 ml zawiesiny. 5 ml zawiesiny zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że lek jest praktycznie „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Poważne działania niepożądane
W przypadku zauważenia któregokolwiek z wymienionych niżej poważnych działań niepożąda-
nych należy natychmiast powiadomić lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę, gdyż może być ko-
nieczne natychmiastowe udzielenie pomocy medycznej:
• nudności lub wymioty (uczucie mdłości lub zwracanie treści żołądka), biegunka
• objawy problemów z wątrobą – należą do nich: zażółcenie skóry lub białek oczu, nietypowo
 ciemny mocz lub blade stolce, nudności bez przyczyny, dolegliwości żołądkowe, utrata apetytu
 lub nietypowe uczucie zmęczenia lub osłabienia, wzrost aktywności enzymów wątrobowych wy-
 kazany w badaniach krwi
• reakcja alergiczna

Inne działania niepożądane
W przypadku zauważenia któregokolwiek z następujących działań niepożądanych należy powiadomić
lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę.

Częste: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 10)
• zmiany stężeń elektrolitów we krwi wykazane badaniami krwi (objawiające się między innymi
 uczuciem splątania lub osłabienia)
• nieprawidłowe odczucia skórne, takie jak drętwienie, mrowienie, swędzenie, cierpnięcie, kłucie
 lub pieczenie
• ból głowy
• małe stężenia potasu – wykazane badaniami krwi
• małe stężenia magnezu – wykazane badaniami krwi
• wysokie ciśnienie tętnicze
• utrata apetytu, ból żołądka lub rozstrój żołądka, wiatry, suchość w jamie ustnej, zmiany smaku
• zgaga (pieczenie w klatce piersiowej podchodzące do gardła)
• mała liczba neutrofilów – pewnego typu krwinek białych (neutropenia), widoczna
 w badaniach krwi, co może podwyższać ryzyko występowania zakażeń
• gorączka
• uczucie osłabienia, zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub senność
• wysypka
• świąd
• zaparcia;
• uczucie dyskomfortu w odbytnicy

Niezbyt częste: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 100)
• niedokrwistość – objawy obejmują bóle głowy, uczucie zmęczenia lub zawroty głowy, duszność
 lub bladość i małe stężenie hemoglobiny widoczne w badaniach krwi
• mała liczba płytek krwi (trombocytopenia), widoczna w badaniach krwi, co może prowadzić do
 krwawień
• mała liczba leukocytów, rodzaju krwinek białych (leukopenia) widoczna w badaniach krwi –
 może to podwyższać ryzyko wystąpienia zakażeń
• zwiększenie liczby eozynofilów, rodzaju krwinek białych (eozynofilia) – może się to zdarzyć w
 stanach zapalnych
• zapalenie naczyń krwionośnych 
• zaburzenia rytmu serca
• napady drgawkowe (padaczkowe)
• uszkodzenie nerwów (neuropatia)
• zaburzenia rytmu serca – widoczne w zapisie pracy serca (EKG), kołatania serca, wolne lub
 szybkie bicie serca, wysokie lub niskie ciśnienie tętnicze
• niskie ciśnienie tętnicze
• zapalenie trzustki – może to powodować silny ból w górnej części jamy brzusznej (ból żołądka)
• przerwanie dopływu tlenu do śledziony (zawał śledziony) – może to powodować silny ból w gór-
 nej części jamy brzusznej (ból żołądka)
• poważne problemy z nerkami – objawy obejmują oddawanie zwiększonej lub zmniejszonej ilości
 moczu, o innym kolorze niż zwykle
• wysokie stężenie kreatyniny we krwi – widoczne w badaniach krwi
• kaszel, czkawka
• krwawienie z nosa
• silny ostry ból w klatce piersiowej podczas wdechów (ból opłucnowy)
• obrzęk węzłów chłonnych (limfadenopatia)
• osłabienie czucia, dotyczące zwłaszcza skóry
• drżenie
• podwyższone lub obniżone stężenie cukru we krwi
• nieostre widzenie, nadwrażliwość na światło
• wypadanie włosów (łysienie)
• owrzodzenia w jamie ustnej
• dreszcze, ogólne złe samopoczucie
• bóle, bóle grzbietu lub szyi, bóle ramion lub nóg
• zatrzymanie wody w organizmie (obrzęki)
• zaburzenia miesiączkowania (nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych)
• bezsenność
• całkowita lub częściowa utrata zdolności mówienia
• obrzęk ust
• nietypowe sny lub problemy ze snem
• problemy z koordynacją lub równowagą
• zapalenie błon śluzowych
• zatkany nos
• trudności w oddychaniu
• dyskomfort w klatce piersiowej
• uczucie wzdęcia
• nudności o nasileniu łagodnym do ciężkiego, wymioty, kurcze mięśni, biegunka, zwykle pocho-
 dzenia wirusowego, ból żołądka
• odbijanie
• uczucie roztrzęsienia

Rzadkie: (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 osoby na 1 000)
• zapalenie płuc – objawy obejmują duszność i odkrztuszanie odbarwionej plwociny
• wysokie ciśnienie krwi w naczyniach płucnych (nadciśnienie płucne), które może prowadzić do
 poważnych uszkodzeń płuc i serca
• problemy dotyczące krwi, takie jak nieprawidłowe wartości parametrów krzepnięcia krwi, prze-
 dłużone krwawienia
• ciężkie reakcje alergiczne, w tym uogólniona wysypka pęcherzykowa i złuszczenie skóry
• problemy psychiczne, takie jak słyszenie głosów lub widzenie nieistniejących rzeczy,
• omdlenie
• zaburzenia myślenia lub mowy, nieprawidłowe drżenie, polegające na niekontrolowanych ru-
 chach przede wszystkim rąk, których nie można opanować 
• udar – objawy obejmują ból, osłabienie, drętwienie lub mrowienie w kończynach
• ubytki lub mroczki w polu widzenia
• niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego, który może prowadzić do zatrzymania pracy
 serca i zgonu, oraz zaburzeń rytmu z nagłym zgonem
• zakrzepy krwi w nogach (zakrzepica żył głębokich) – objawy obejmują silny ból lub obrzęk nóg
• zakrzepy krwi w płucach (zatorowość płucna) – objawy obejmują duszność lub ból podczas od-
 dychania
• krwawienie do żołądka lub jelit – objawy obejmują wymioty krwią lub wydalanie krwi ze stol-
 cem
• blokada jelit (niedrożność jelit); dotyczy to zwłaszcza jelita krętego. Blokada uniemożliwia
 przejście treści jelitowej do niższych odcinków przewodu pokarmowego; objawy obejmują uczu-
 cie wzdęcia, wymioty, ciężkie zaparcie, utratę apetytu i skurcze.
• zespół hemolityczno-mocznicowy – stan charakteryzujący się rozpadem czerwonych krwinek
 (hemoliza), który może przebiegać z niewydolnością lub bez niewydolności nerek
• pancytopenia – mała liczba wszystkich rodzajów krwinek (krwinek czerwonych
 i białych oraz płytek krwi) widoczna w wynikach badań krwi
• duże fioletowe przebarwienia na skórze (zakrzepowa plamica małopłytkowa)
• obrzęk twarzy i języka
• depresja
• podwójne widzenie
• ból piersi
• nieprawidłowa czynność nadnerczy – może to powodować osłabienie, męczenie, utratę apetytu,
 przebarwienie skóry
• nieprawidłowa czynność przysadki mózgowej – może to powodować niskie stężenia we krwi
 niektórych hormonów wpływających na działanie męskich i żeńskich narządów płciowych
• problemy ze słuchem
• pseudoaldosteronizm, który może przyczynić się do wysokiego ciśnienia tętniczego krwi z ni-
 skim stężeniem potasu (widocznym w badaniu krwi)

Częstość nieznana: (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• niektórzy pacjenci zgłaszali także uczucie splątania po przyjęciu pozakonazolu
• zaczerwienienie skóry

W przypadku zauważenia któregokolwiek z wymienionych wyżej działań niepożądanych należy po-
wiadomić lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymie-
nione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczni-
czych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bez-
pieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na pozakonazol. Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Flukloksacylina (induktor CYP450) może zmniejszać stężenia pozakonazolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i flukloksacyliny, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) C_max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) C_max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości C_max i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg 2 razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg 2 razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na stężenie fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) C_max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Stężenie pozakonazolu w osoczu (C_max oraz AUC) było mniejsze o 39% w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną (400 mg 2 razy na dobę) w wyniku zmniejszonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H₂. Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z esomeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło do zmniejszenia wartości C_max i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu 400 mg. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy protonowej. Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z jedzeniem. Wpływ pozakonazolu na inne leki. Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle znormalizowany sposób z pokarmem, z uwagi na duży wpływ pokarmu na ekspozycję na pozakonazol. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes. Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane. Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna). Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy. Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych. Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Pozakonazol zwiększał C_max i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg 2 razy na dobę przez 16 dni) zwiększało C_max i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5- krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednak oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe. W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do ok. 3/4 stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Pozakonazol zwiększa C_max i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do ok. 1/3 podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg 2 razy na dobę) z atazanawirem (300 mg raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało C_max i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg 2 razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników C_max i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie poziomów bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg 2 razy na dobę przez 7 dni) zwiększały C_max i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg 2 razy na dobę przez 7 dni zwiększał C_max i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały C_max i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni T_0,5 midazolamu od ok. 3-4 h do 8-10 h. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benozdiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego. Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) - w czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych. Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny, rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Kwas all-trans-retynowy (ATRA) jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia C_max wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz ChPL wenetoklaksu).

STADA PHARM Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 44
02-255 Warszawa
22-737-79-20
[email protected]
www.stadapoland.pl