Rinvoq 45 mg tabletki o przedł. uwalnianiu

1 tabl. o przedł. uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 15 mg, 30 mg lub 45 mg upadacytynibu.

Lek immunosupresyjny, selektywny i odwracalny inhibitor kinaz janusowych (JAK). JAK są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały dla cytokin i czynników wzrostu biorących udział w szerokim spektrum procesów komórkowych, w tym odpowiedziach zapalnych, hematopoezie i nadzorze immunologicznym. Rodzina enzymów JAK składa się z czterech enzymów: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, które działając w parach fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT). Ta reakcja fosforylacji, z kolei, moduluje ekspresję genów i funkcjonowanie komórki. JAK1 odgrywa ważną rolę w przekazywaniu sygnałów dla cytokin prozapalnych, JAK2 odgrywa ważną rolę w dojrzewaniu czerwonych krwinek, a sygnały przekazywane przez JAK3 odgrywają rolę w nadzorze immunologicznym i funkcjonowaniu limfocytów. 20 W testach na komórkach ludzkich upadacytynib preferencyjnie hamuje przekazywanie sygnałów przez JAK1 lub JAK1/3 z selektywnością funkcjonalną w stosunku do receptorów cytokin, które sygnalizują za pośrednictwem par JAK2. Atopowe zapalenie skóry jest wywoływane przez cytokiny prozapalne (w tym IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 i IFN-γ), które przekazują sygnały poprzez szlak JAK1. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib zmniejsza sygnalizację wielu mediatorów, które wywołują objawy przedmiotowe i podmiotowe atopowego zapalenia skóry, takie jak wypryskowe zmiany skórne i świąd. Cytokiny prozapalne (głównie IL-6, IL-7, IL-15 oraz IFN-γ) przekazują sygnały poprzez szlak JAK1 i uczestniczą w patogenezie zapalnych chorób jelit. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib moduluje przekazywanie sygnału przez zależne od JAK cytokiny powodujące stan zapalny oraz objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalnych chorób jelit. Po podaniu doustnym w postaci o przedłużonym uwalnianiu upadacytynib jest wchłaniany z medianą T_max wynoszącą 2-4 h. Ekspozycja osoczowa na upadacytynib w zakresie dawek terapeutycznych jest zależna od dawki. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 4 dni z minimalną kumulacją po wielokrotnym podawaniu raz na dobę. In vitro, upadacytynib jest substratem transporterów błonowych P-gp i BCRP. Wiąże się z białkami osocza w 52%. Przechodzi w podobnych ilościach do osocza i komórkowych komponentów krwi, na co wskazuje stosunek stężenia we krwi i w osoczu wynoszący 1,0. Upadacytynib jest metabolizowany przy udziale CYP3A4 z możliwym niewielkim udziałem CYP2D6. Farmakologiczne działanie przypisywane jest cząsteczce związku macierzystego. Upadacytynib w postaci niezmienionej stanowi 79% całkowitej radioaktywności w osoczu, a główny metabolit - 13%. Nie zidentyfikowano czynnych metabolitów. Po podaniu pojedynczej dawki upadacytynibu w postaci roztworu o natychmiastowym uwalnianiu, upadacytynib był wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (24%) i kałem (38%). Ok. 34% dawki było wydalane w postaci metabolitów. Średni T_0,5 upadacytynibu w fazie końcowej eliminacji wynosi 9-14 h.

Reumatoidalne zapalenie stawów. Leczenie czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Lek może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Łuszczycowe zapalenie stawów. Leczenie czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków DMARD jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Lek może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Spondyloartropatia osiowa. Nieradiograficzna spondyloartropatia osiowa (nr-axSpA). Leczenie czynnej nieradiograficznej spondyloartropatii osiowej u dorosłych pacjentów z obiektywnymi objawami stanu zapalnego, o których świadczy podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (CRP) i (lub) wyniki obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (RM), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (radiograficzna spondyloartropatia osiowa, AS). Leczenie czynnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie konwencjonalne jest niewystarczająca. Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic. Leczenie olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic. Atopowe zapalenie skóry. Leczenie umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Leczenie umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, którzy przestali odpowiadać na leczenie lub nie tolerowali leczenia konwencjonalnego, lub biologicznego. Choroba Leśniowskiego-Crohna. Leczenie umiarkowanej do ciężkiej czynnej choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, którzy przestali odpowiadać na leczenie lub nie tolerowali leczenia konwencjonalnego, lub biologicznego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna gruźlica lub czynne ciężkie zakażenia. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciąża.

Upadacytynib jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia upadacytynibem, należy poinformować rodziców o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Upadacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików powodując zmiany kostne u płodów szczurów i w sercu płodów królików w przypadku narażenia in utero. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 4 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki upadacytynibu. Dzieci i młodzież płci żeńskiej i (lub) ich rodzice bądź opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym, gdy u pacjentki wystąpi pierwsza miesiączka podczas przyjmowania upadacytynibu. Nie wiadomo, czy lek lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie upadacytynibu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Upadacytynib nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie upadacytynibu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla matki. Badania na zwierzętach nie wskazują na oddziaływanie na płodność.

Doustnie. Leczenie upadacytynibem powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów chorobowych, w przypadku których wskazane jest stosowanie upadacytynibu. Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i spondyloartropatia osiowa. Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów ze spondyloartropatią osiową, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej po 16 tyg. leczenia. U niektórych pacjentów z początkową częściową odpowiedzią na leczenie poprawa może wystąpić później, gdy leczenie jest kontynuowane dłużej niż przez 16 tyg. Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic. Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę w skojarzeniu ze stopniowo zmniejszanymi dawkami kortykosteroidów. Upadacytynibu w monoterapii nie należy stosować w leczeniu ostrych nawrotów choroby. Ze względu na przewlekły charakter olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg w monoterapii można kontynuować po odstawieniu kortykosteroidów. Leczenie trwające dłużej niż 52 tyg. może być prowadzone w oparciu o aktywność choroby oraz decyzję lekarza i pacjenta. Atopowe zapalenie skóry. Dawka 15 mg jest zalecana u pacjentów z wyższym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), ciężkiego niepożądanego incydentu sercowego (MACE) i nowotworu złośliwego. Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia dla pacjentów z dużym obciążeniem chorobą, którzy nie są narażeni na wyższe ryzyko VTE, MACE i nowotworu złośliwego lub pacjentów, u których odpowiedź na leczenie dawką 15 mg raz na dobę jest niewystarczająca. Dawka 15 mg jest zalecana u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o mc. co najmniej 30 kg. Jeśli pacjent nie reaguje odpowiednio na dawkę 15 mg raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 30 mg raz na dobę. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą odpowiedź. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę. Równoczesne terapie miejscowe. Upadacytynib może być stosowany z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Inhibitory kalcyneuryny do podawania miejscowego mogą być stosowane na obszarach wrażliwych, takich jak twarz, szyja, okolice między palcami i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia upadacytynibem u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 12 tyg. leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Dawka indukcyjna. Zalecana dawka indukcyjna upadacytynibu wynosi 45 mg raz na dobę przez 8 tyg. U pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedniej korzyści terapeutycznej do tygodnia 8, upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę można kontynuować przez dodatkowy okres 8 tyg. Upadacytynib należy odstawić u każdego pacjenta, który nie wykazuje dowodów korzyści terapeutycznej do tygodnia 16. Dawka podtrzymująca. Zalecana dawka podtrzymująca upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta. Dawka 15 mg jest zalecana u pacjentów z wyższym ryzykiem VTE, MACE i nowotworu złośliwego). Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u niektórych pacjentów, u których występuje duże obciążenie chorobami lub którzy wymagają 16-tyg. leczenia indukcyjnego, którzy nie są narażeni na wyższe ryzyko VTE, MACE i nowotworu złośliwego lub którzy nie wykazują wystarczającej korzyści terapeutycznej z dawki 15 mg raz na dobę. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą odpowiedź. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę. U pacjentów odpowiadających na leczenie upadacytynibem dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć i (lub) odstawić zgodnie ze standardem opieki. Choroba Leśniowskiego-Crohna. Dawka indukcyjna. Zalecana dawka indukcyjna upadacytynibu wynosi 45 mg raz na dobę przez 12 tyg. U pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedniej korzyści terapeutycznej po początkowym 12-tyg. leczeniu indukcyjnym, można rozważyć przedłużenie leczenia indukcyjnego o dodatkowe 12 tyg. z zastosowaniem dawki 30 mg raz na dobę. U tych pacjentów upadacytynib należy odstawić, jeśli nie stwierdzono dowodów korzyści terapeutycznej po 24 tyg. leczenia. Dawka podtrzymująca. Zalecana dawka podtrzymująca upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta. Dawka 15 mg jest zalecana u pacjentów z wyższym ryzykiem VTE, MACE i nowotworu złośliwego. Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, u których występuje duże obciążenie chorobami, ale którzy nie są narażeni na wyższe ryzyko VTE, MACE i nowotworu złośliwego lub którzy nie wykazują wystarczającej korzyści terapeutycznej z dawki 15 mg raz na dobę. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą odpowiedź. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę. U pacjentów odpowiadających na leczenie upadacytynibem dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć i (lub) odstawić zgodnie ze standardem opieki. Interakcje. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, otrzymujących silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna), zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę, a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę. Rozpoczęcie podawania leku. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi <0,5 x 10⁹ komórek/l, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi <1 x 10⁹ komórek/l lub stężenie hemoglobiny (Hb) wynosi <8 g/dl. Przerwanie podawania leku. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia. Przerwanie podawania leku może być konieczne w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych. Parametry laboratoryjne i zalecenia dotyczące monitorowania. Przed rozpoczeciem leczenia należy oznaczyć ANC, ALC i Hb, a następnie nie później niż 12 tyg. po rozpoczęciu leczenia. Następnie poddać ocenie zgodnie z zasadami indywidualnego postępowania terapeutycznego. Leczenie należy przerwać, jeśli ANC wynosi <1 x 10⁹ komórek/l i można je wznowić, gdy ANC powtórnie przekroczy tę wartość. Leczenie należy przerwać, jeśli ALC wynosi <0,5 x 10⁹ komórek/l i można je wznowić, gdy ALC powtórnie przekroczy tę wartość. Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie Hb wynosi <8 g/dl i można je wznowić, gdy stężenie Hb powtórnie przekroczy tę wartość. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć transaminazy wątrobowe, a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego. Leczenie należy czasowo przerwać w przypadku podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć lipidy, a następnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, spondyloartropatia osiowa - dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Atopowe zapalenie skóry - dawki powyżej 15 mg raz na dobę nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna - dawki powyżej 15 mg raz na dobę w terapii podtrzymującej nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności upadacytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone - należy stosować ostrożnie zgodnie z następującymi zaleceniami. Zalecana dawka w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek (eGFR 15 do <30 ml/min/1,73 m²). Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, spondyloartropatia osiowa, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, atopowe zapalenie skóry - 15 mg raz na dobę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna - dawka indukcyjna: 30 mg raz na dobę; dawka podtrzymująca: 15 mg raz na dobę. Stosowanie upadacytynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i dlatego nie jest zalecane u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Upadacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 12 lat z atopowym zapaleniem skóry. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku 0 do poniżej 18 lat z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, spondyloartropatią osiową, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna. Stosowanie leku u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic. Sposób podania. Lek należy przyjmować raz na dobę z jedzeniem lub bez jedzenia, o dowolnej porze dnia. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich dzielić, rozkruszać lub rozgryzać w celu zapewnienia prawidłowego podania całej dawki.

Upadacytynib należy stosować, gdy nie są dostępne inne odpowiednie alternatywne metody leczenia w przypadku następujących pacjentów: w wieku 65 lat i starszych; z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak osoby palące obecnie lub osoby palące długotrwale); z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Pacjenci w wieku 65 lat i starsi. Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń i śmiertelności, niezależnie od przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, co obserwowano w dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora kinazy janusowej (JAK)), upadacytynib należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych istnieje podwyższone ryzyko działań niepożądanych podczas podawania upadacytynibu w dawce 30 mg raz na dobę. W związku z tym dla tej grupy pacjentów zalecana dawka w przypadku stosowania długotrwałego wynosi 15 mg raz na dobę. Leki o działaniu immunosupresyjnym. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania w skojarzeniu z innymi lekami o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna, takrolimus i leki biologiczne z grupy DMARDs lub inne JAK i nie zaleca się go, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka addytywnego działania immunosupresyjnego. Ciężkie zakażenia. Leczenia upadacytynibem nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnym, ciężkim zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń oraz zakażeń oportunistycznych, przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia u pacjentów: z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem; którzy byli narażeni na gruźlicę; z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie; którzy mieszkali lub podróżowali w rejonach, gdzie występuje endemicznie gruźlica lub grzybice; lub ze stanami chorobowymi, które mogą zwiększyć skłonność do zakażeń. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu upadacytynibem. Leczenie upadacytynibem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie lub oportunistyczne zakażenie. Pacjent, u którego podczas leczenia upadacytynibem wystąpi nowe zakażenie powinien natychmiast zostać poddany pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjenta z upośledzeniem odporności. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi, dokładnie monitorować stan pacjenta i przerwać leczenie upadacytynibem, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Leczenie upadacytynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia. Większą częstość występowania ciężkich zakażeń obserwowano po podaniu upadacytynibu w dawce 30 mg w porównaniu z upadacytynibem w dawce 15 mg. W związku z częstszym występowaniem zakażeń u pacjentów w podeszłym wieku oraz ogólnie u pacjentów z cukrzycą należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych upadacytynib należy stosować jedynie wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w celu wykluczenia gruźlicy. U pacjentów z uprzednio nieleczoną utajoną gruźlicą lub u pacjentów z czynnikami ryzyka zakażenia gruźlicą, przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze. Zaleca się konsultację z lekarzem będącym specjalistą w leczeniu gruźlicy przed podjęciem decyzji czy u danego pacjenta jest właściwe rozpoczęcie leczenia przeciwgruźliczego. Przed rozpoczęciem leczenia należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów gruźlicy, w tym pacjentów z ujemnymi wynikami badań w kierunku utajonej gruźlicy. Reaktywacja zakażeń wirusowych. Podczas badań klinicznych zgłaszano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażeń wirusem Herpes (np. półpasiec). Wydaje się, że ryzyko wystąpienia półpaśca jest większe u Japończyków leczonych upadacytynibem. Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, należy rozważyć przerwanie leczenia upadacytynibem do czasu ustąpienia epizodu. Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem i w jego trakcie należy wykonywać badania przesiewowe w celu wykrycia wirusowego zapalenia wątroby oraz monitorować pacjentów w celu wykrycia reaktywacji wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B zostali wykluczeni z badań klinicznych. Należy skonsultować się z hepatologiem, jeśli w czasie leczenia upadacytynibem wykryto DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Szczepienia. Dane odnośnie odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących upadacytynib nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas leczenia upadacytynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem zaleca się, aby u pacjentów przeprowadzono wszystkie szczepienia, w tym profilaktyczne szczepienia przeciw półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień. Nowotwory złośliwe. U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym upadacytynib, zgłaszano chłoniaka i inne nowotwory złośliwe. W dużym randomizowanym, badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK) prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuca, chłoniaka i raka skóry niebędącego czerniakiem (NMSC) w przypadku tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami czynnika martwicy guza (TNF). Większą częstość występowania nowotworów złośliwych obserwowano u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 30 mg niż u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy palą tytoń obecnie lub palili go w przeszłości, oraz pacjentów mających inne czynniki ryzyka nowotworu złośliwego (np. obecna choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa w wywiadzie) upadacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów leczonych upadacytynibem zgłaszano przypadki niemelanocytowych nowotworów skóry. Większą częstość występowania NMSC obserwowano w przypadku upadacytynibu w dawce 30 mg w porównaniu z upadacytynibem w dawce 15 mg. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka wystąpienia raka skóry, zaleca się okresowe badania skóry. Nieprawidłowości hematologiczne. Nie należy rozpoczynać leczenia lub powinno ono zostać czasowo przerwane u pacjentów z wartościami ANC <1 x 10⁹ komórek/l, ALC <0,5 x 10⁹ komórek/l lub stężeniem hemoglobiny <8 g/dl zaobserwowanymi podczas rutynowego postępowania terapeutycznego. Perforacja przewodu pokarmowego. Upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów, u których może wystąpić ryzyko perforacji przewodu pokarmowego (np. u pacjentów z chorobą uchyłkową, z zapaleniem uchyłków w wywiadzie lub przyjmujących NLPZ, kortykosteroidy lub opioidy). Pacjenci z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna są narażeni na zwiększone ryzyko perforacji jelit. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków lub perforacji przewodu pokarmowego. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe. Ze względu na ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy palą tytoń obecnie lub palili go w przeszłości, oraz pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie upadacytynib należy stosować jedynie wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Lipidy. Leczenie upadacytynibem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Zwiększone stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości przed leczeniem w odpowiedzi na zastosowanie statyn, ale dowody są ograniczone. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność. Wpływ na wątrobę. Należy oznaczyć aktywność aminotransferaz wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego. Zaleca się bezzwłoczne ustalenie przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w celu identyfikacji możliwych przypadków polekowego uszkodzenia wątroby. W przypadku stwierdzenia podczas rutynowego postępowania terapeutycznego zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać leczenie upadacytynibem do czasu wykluczenia takiego rozpoznania. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowymi lub występowania nowotworu złośliwego upadacytynib należy stosować jedynie wtedy, gdy nie są dostępne inne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka innego niż sercowo-naczyniowe lub wystąpienia nowotworów złośliwych upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka inne niż sercowo-naczyniowe lub wystąpienie nowotworu złośliwego to: przebyta VTE, pacjenci poddawani dużym zabiegom chirurgicznym, unieruchomieni, stosujący skojarzone hormonalne leki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi. Pacjentów należy okresowo ponownie oceniać w trakcie leczenia upadacytynibem pod kątem zmian ryzyka VTE. Należy niezwłocznie ocenić pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi VTE oraz odstawić upadacytynib u pacjentów z podejrzeniem VTE niezależnie od dawki. Niedrożność żył siatkówki. Należy poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na niedrożność żył siatkówki. Reakcje nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia istotnej klinicznie reakcji nadwrażliwości należy odstawić upadacytynib i zastosować odpowiednią terapię. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą. Istnieją doniesienia o hipoglikemii po rozpoczęciu stosowania inhibitorów JAK, w tym upadacytynibu, u pacjentów leczonych na cukrzycę. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Pozostałości leków w kale. U pacjentów przyjmujących upadacytynib odnotowano przypadki pozostałości leku w kale lub worku stomijnym. Większość raportów opisywała anatomiczne (np. ileostomia, kolostomia, resekcja jelit) lub czynnościowe zaburzenia żołądkowo-jelitowe ze skróconym czasem pasażu żołądkowo-jelitowego. Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z fachowym personelem medycznym, jeśli pozostałości leku są wielokrotnie obserwowane. Pacjenci powinni być monitorowani klinicznie, a w przypadku niewystarczającej odpowiedzi terapeutycznej należy rozważyć alternatywne metody leczenia. Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic. Upadacytynibu w monoterapii nie należy stosować w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona. Kortykosteroidy należy podawać zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub uzyskać pomoc medyczną
w przypadku wystąpienia objawów:
• zakażenie takie jak półpasiec lub bolesna wysypka skórna z pęcherzami (Herpes zoster) - często
  (mogą wystąpić u do 1 na 10 osób);
• zakażenie płuc (zapalenie płuc), które może powodować duszność, gorączkę i kaszel z
  odkrztuszaniem śluzu - często (mogą wystąpić u do 1 na 10 osób);
• zakażenie krwi (posocznica) - niezbyt często (mogą wystąpić u do 1 na 100 osób);
• reakcja alergiczna (ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, obrzęk warg, języka lub
  gardła, pokrzywka) - niezbyt często (mogą wystąpić u do 1 na 100 osób).

Inne działania niepożądane
Należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym w przypadku stwierdzenia któregokolwiek z
poniższych działań niepożądanych:

Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
• zakażenia gardła i nosa
• trądzik

Często (mogą wystąpić u do 1 na 10 osób)
• rak skóry niebędący czerniakiem
• kaszel
• gorączka
• opryszczka wargowa (Herpes simplex)
• mdłości (nudności)
• zwiększona aktywność enzymu zwanego kinazą kreatynową wykazana w badaniu krwi
• mała liczba białych krwinek wykazana w badaniu krwi
• zwiększone stężenie cholesterolu (rodzaj tłuszczu we krwi) wykazane w badaniu krwi
• zwiększona aktywność enzymów wątrobowych wykazana w badaniu krwi (oznaka zaburzeń
  wątroby)
• zwiększenie masy ciała
• zapalenie (obrzęk) mieszków włosowych
• grypa
• niedokrwistość
• ból brzucha
• zmęczenie (uczucie nietypowego zmęczenia i osłabienia)
• ból głowy
• pokrzywka
• zakażenie układu moczowego
• wysypka
• uczucie wirowania (zawroty głowy)
• zawroty głowy
• infekcja płuc (zapalenie oskrzeli)

Niezbyt często (mogą wystąpić u do 1 na 100 osób)
• pleśniawki w jamie ustnej (białe naloty w jamie ustnej)
• zwiększone stężenie triglicerydów (rodzaj tłuszczu) we krwi, wykazane w badaniu
• zapalenie uchyłków (bolesny stan zapalny małych kieszonek znajdujących się w wyściółce
  jelita)
• perforacja przewodu pokarmowego (przedziurawienie jelita)

Dodatkowe działania niepożądane u młodzieży z atopowym zapaleniem skóry

Często
• brodawki (brodawczak skóry)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę upadacytynibu. Upadacytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Leki, które silnie hamują lub indukują CYP3A4 mogą wpływać na ekspozycję osoczową upadacytynibu. Ekspozycja na upadacytynib jest zwiększona, kiedy podawany jest w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna i grejpfrut). W badaniu klinicznym, podawanie upadacytynibu w skojarzeniu z ketokonazolem spowodowało zwiększenie wartości C_max i AUC upadacytynibu odpowiednio o 70% i 75%. U pacjentów przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4 upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę należy stosować z zachowaniem ostrożności. Nie zaleca się stosowania upadacytynibu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, stosujących silne inhibitory CYP3A4, zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę (do 16 tyg.), a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę. Należy rozważyć zastosowanie innych leków niż silne inhibitory CYP3A4, gdy są one stosowane przez dłuższy okres. W trakcie leczenia upadacytynibem należy unikać jedzenia żywności i picia napojów zawierających grejpfruty. Ekspozycja na upadacytynib jest zmniejszona, kiedy podawany jest w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampina i fenytoina), co może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego upadacytynibu. W badaniu klinicznym, podanie w skojarzeniu upadacytynibu po wielokrotnych dawkach ryfampicyny (silny induktor CYP3A) spowodowało zmniejszenie wartości C_max i AUC upadacytynibu odpowiednio o ok. 50% i 60%. Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia zmian w aktywności choroby, jeśli upadacytynib jest podawany w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4. Metotreksat i leki modyfikujące pH (np. środki zobojętniające sok żołądkowy lub inhibitory pompy protonowej) nie mają wpływu na ekspozycję osoczową upadacytynibu. Wpływ upadacytynibu na farmakokinetykę innych leków. Podanie wielokrotnych dawek upadacytynibu 30 mg lub 45 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom miało ograniczony wpływ na osoczową ekspozycję na midazolam (wrażliwy substrat CYP3A) (zmniejszenie AUC i C_max midazolamu o 24-26%) co wskazuje, że upadacytynib 30 mg lub 45 mg raz na dobę może wywierać słabe działanie indukujące CYP3A. W badaniu klinicznym, wartości AUC rozuwastatyny i atorwastatyny zmniejszyły się odpowiednio o 33% i 23%, a wartość C_max rozuwastatyny zmniejszyła się o 23% po podaniu wielokrotnych dawek upadacytynibu 30 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom. Upadacytynib nie miał istotnego wpływu na C_max atorwastatyny lub ekspozycję osoczową na orto-hydroksyatorwastatynę (główny aktywny metabolit atorwastatyny). Podawanie wielokrotnych dawek upadacytynibu 45 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom prowadziło do ograniczonego wzrostu wartości AUC i C_max dekstrometorfanu (wrażliwy substrat CYP2D6) o odpowiednio 30% i 35% wskazując, że upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę wywiera słabe działanie hamujące na CYP2D6. Nie zaleca się zmiany dawki substratów CYP3A, substratów CYP2D6, rozuwastatyny lub atorwastatyny, gdy podawane są w skojarzeniu z upadacytynibem. Upadacytynib nie ma istotnego wpływu na ekspozycję osoczową na etynyloestradiol, lewonorgestrel, metotreksat lub leki, które są substratami metabolizmu przez CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19.

AbbVie Polska Sp. z o.o.
ul. Postępu 21 B
02-676 Warszawa
22-372-78-00
www.abbvie.pl