RoActemra 20 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml konc. do sporz. roztw. do inf. zawiera 20 mg tocilizumabu (lek zawiera sód).

Rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1), skierowane przeciwko ludzkim rozpuszczalnym, jak i związanym z błonami komórkowymi receptorom interleukiny 6. Hamuje przekazywanie sygnału szlakiem z udziałem sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w procesach fizjologicznych, takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych. Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia, w jednej fazie z klirensem liniowym i w jednej według zależnego od stężenia klirensu nieliniowego. U pacjentów z RZS klirens liniowy wyniósł 9,5 ml/h. U dorosłych pacjentów z COVID-19 klirens liniowy wyniósł 17,6 ml/h u chorych z kategorią 3 w skali porządkowej w chwili przystąpienia do badania (3 w skali porządkowej: pacjenci wymagający tlenoterapii uzupełniającej), 22,5 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 4 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii lub wentylacji nieinwazyjnej), 29 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 5 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wentylacji mechanicznej) oraz 35,4 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 6 w skali porządkowej (pacjenci wymagający pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO) lub wentylacji mechanicznej i dodatkowego leczenia podtrzymującego pracę narządów). W przypadku małych stężeń tocilizumabu główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą, gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy większych stężeniach tocilizumabu), klirens staje się liniowy. U pacjentów z RZS T_0,5 tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi dla dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tyg. efektywny T_0,5 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni. U pacjentów z COVID-19 stężenia w surowicy mieściły się poniżej granicy oznaczalności średnio po 35 dniach od podania jednego dożylnego wlewu tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na 4 tyg. obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie AUC i C_min C_max rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C_min są odpowiednio 3,2 x i 30 x wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

Reumatoidalne zapalenie stawów - RZS. W skojarzeniu z metotreksatem (MTX): leczenie dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX oraz leczenie dorosłych pacjentów z czynnym RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. TNF). Lek może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia MTX nie jest wskazana. Wykazano, że lek zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z MTX. Choroba koronawirusowa. Leczenie choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) u dorosłych pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku uogólnionym - uMIZS. Leczenie czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi. Lek może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów - wMIZS. W skojarzeniu z metotreksatem (MTX): leczenie czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Lek może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub u pacjentów, u których kontynuowanie leczenia MTX nie jest wskazane. Leczenie ciężkiego lub zagrażającego życiu zespołu uwalniania cytokin (CRS) indukowanego terapią komórkami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (CAR) u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 2 lat.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne, ciężkie zakażenia z wyjątkiem COVID-19.

Nie stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego poronienia, śmierci zarodka/płodu przy podawaniu dużych dawek. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz do 3 mies. po zakończeniu leczenia tocilizumabem. Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego - decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania leku należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia dla pacjentki. Dostępne dane niekliniczne nie wskazują, aby leczenie tocilizumabem wpływało na płodność.

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, COVID-19, uMIZS, wMIZS lub CRS. Pacjenci leczeni tocilizumabem powinni otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta. Podczas podawania leku należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu i leków, na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Dorośli: 8 mg/kg mc. raz na 4 tyg., pacjentom z masą ciała >100 kg, nie zaleca się dawki większej niż 800 mg na infuzję. W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g. Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych: >1 do 3 x górna granica normy (GGN) - zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe, w przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć dawkę tocilizumabu do 4 mg/kg mc. lub przejściowo przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości AlAT lub AspAT, w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala, można ponownie podać tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc.; >3 do 5 x GGN (potwierdzone w kolejnych oznaczeniach): przejściowo przerwać podawanie tocilizumabu do czasu, gdy wartości osiągną stężenie <3 x GGN i postępować jw. (>1 do 3 x GGN), w przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości >3 x GGN należy przerwać leczenie; >5 x GGN - przerwać leczenie. Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych: ANC >1 x 10⁹/l - utrzymać dotychczasową dawkę; ANC 0,5-1 x 10⁹/l - przejściowo przerwać podawanie tocilizumabu, gdy wartość ANC zwiększy się >1 x 10⁹/l, należy wznowić podawanie tocilizumabu w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala; ANC <0,5 x 10⁹/l - przerwać leczenie. Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej tocilizumabem z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) <2 x 10⁹/l. Mała liczba płytek krwi: 50-100 x 10³/µl - przejściowo przerwać podawanie tocilizumabu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się >100 x 10³/µl, należy wznowić podawanie tocilizumabu w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala; <50 x 10³/µl - przerwać leczenie. Czynne młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku uogólnionym (uMIZS). Dzieci ≥2 rż.: 8 mg/kg mc. raz na 2 tyg. u pacjentów o mc. ≥30 kg lub 12 mg/kg mc. raz na 2 tyg. u pacjentów o mc. <30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych: >1 do 3 x GGN - zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe, w przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu powrotu do prawidłowych wartości AlAT lub AspAT; >3 do 5 x GGN: zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe, przejściowo przerwać podawanie tocilizumabu do czasu, gdy wartości osiągną stężenie <3 x GGN i postępować jw. (>1 do 3 x GGN); >5 x GGN - przerwać leczenie. Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych: ANC >1 x 10⁹ l - utrzymać dotychczasową dawkę; ANC 0,5-1 x 10⁹/l - przejściowo przerwać podawanie tocilizumabu, gdy wartość ANC zwiększy się >1 x 10⁹/l, należy wznowić podawanie tocilizumabu; ANC <0,5 x 10⁹/ l - przerwać leczenie. Mała liczba płytek krwi: 50-100 x 10³/µl - zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe, przejściowo przerwać podawanie tocilizumabu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się >100 x 10³/µl, należy wznowić podawanie tocilizumabu; <50 x 10³/µl - przerwać leczenie. Dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 6 tyg. od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii. Czynne wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (wMIZS). Dzieci ≥2 rż.: 8 mg/kg mc. raz na 4 tyg. u pacjentów o mc. ≥30 kg lub 10 mg/kg mc. raz na 4 tyg. u pacjentów o mc. <30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych: >1 do 3 x GGN - zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe, w przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu powrotu do prawidłowych wartości AlAT lub AspAT; >3 do 5 x GGN: zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe, przejściowo przerwać podawanie tocilizumabu do czasu, gdy wartości osiągną stężenie <3 x GGN i postępować jw. (>1 do 3 x GGN); >5 x GGN - przerwać leczenie. Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych: ANC >1 x 10⁹/l - utrzymać dotychczasową dawkę; ANC 0,5-1 x 10⁹/l - przejściowo przerwać podawanie tocilizumabu, gdy wartość ANC zwiększy się >1 x 10⁹/l, należy wznowić podawanie tocilizumabu; ANC <0,5 x 10⁹/l - przerwać leczenie. Mała liczba płytek krwi: 50-100 x 10³/µl - zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe, przejściowo przerwać podawanie tocilizumabu, gdy liczba płytek krwi zwiększy się >100 x 10³/µl, należy wznowić podawanie tocilizumabu; <50 x 10³/µl - przerwać leczenie. Dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 12 tyg. od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii. Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS. Decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta. COVID-19. Zalecane dawkowanie to pojedynczy 60-minutowy wlew dożylny w dawce 8 mg/kg mc. u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej. Jeśli kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilą się lub nie ulegną poprawie po podaniu pierwszej dawki, może zostać podany 1 dodatkowy wlew leku w dawce 8 mg/kg mc. Odstęp pomiędzy dwoma wlewami powinien wynosić co najmniej 8 h. U osób o mc. większej niż 100 kg nie zaleca się podawania dawek przekraczających 800 mg na wlew. Nie zaleca się podawania leku pacjentom z COVID-19, u których występuje którekolwiek z wymienionych niżej odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych: enzymy wątrobowe >10 x GGN; bezwzględna liczba glanulocytów obojętnochłonnych <1 x 10⁹/l; liczba płytek krwi <50 x 10³/µl. Zespół uwalniania cytokin (CRS). Dorośli oraz dzieci i młodzież: 8 mg/kg u pacjentów o mc. ≥30 kg lub 12 mg/kg u pacjentów o mc. <30 kg w 60-minutowym wlewie dożylnym. Preparat może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami. Przy braku klinicznej poprawy w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS po podaniu pierwszej dawki, można podać maksymalnie 3 dodatkowe dawki roztworu. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami powinien wynosić co najmniej 8 h. Dawki przekraczające 800 mg na wlew nie są zalecane u pacjentów z CRS. Pacjenci z ciężkim lub zagrażającym życiu CRS mają często cytopenie lub charakteryzują się podwyższoną aktywnością AIAT lub AspAT z powodu zasadniczego procesu nowotworowego, przebytej chemioterapii limfodeplecyjnej lub CRS. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów ≥65 lat oraz u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Preparat nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek. Preparat nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby (brak zaleceń dotyczących dawkowania). Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności leku podawanego dożylnie u dzieci <2 lat. Sposób podania. Po rozcieńczeniu, we wlewie dożylnym trwającym 1 h. Chorzy na RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 o mc. ≥30 kg: rozcieńczyć do objętości 100 ml za pomocą jałowego, apirogennego roztworu NaCl (0,9 %); chorzy na uMIZS, wMIZS i CRS o mc. <30 kg: rozcieńczyć do końcowej objętości 50 ml za pomocą jałowego, apirogennego roztworu NaCl (0,9%).

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych preparatów, nazwa handlowa i numer serii podawanego leku powinny być czytelnie zapisane (lub odnotowane) w dokumentacji pacjenta. Pacjenci z RZS, wMIZS i uMIZS. Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie tocilizumabu należy przerwać do czasu opanowania zakażenia. Należy bardzo ostrożnie podejmować decyzję o zastosowaniu tocilizumabu u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Należy zachować czujność, aby odpowiednio wcześnie wykryć ciężkie zakażenia u chorych na RZS, uMIZS lub wMIZS, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C - reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz dolegliwości i przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w kierunku utajonej gruźlicy. U pacjentów z utajoną gruźlicą przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem należy zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Pacjentów należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka) zgłosili się do lekarza. W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Nie oceniano leczenia tocilizumabem u pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. W przypadku wystąpienia bólu brzucha, krwotoku i (lub) niewyjaśnionej zmiany w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką, pacjenta należy poddać natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z wlewem, należy natychmiast przerwać podawanie preparatu i na stałe odstawić. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby. Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z preparatem podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). Należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym ocenę stężenia bilirubiny, jeżeli istnieją wskazania kliniczne. U pacjentów przyjmujących preparat obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę. Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tyg. do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania leku. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia tocilizumabem u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT lub AspAT >1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się stosowania tocilizumabu u pacjentów z wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą >5 x GGN. U chorych na RZS aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować co 4-8 tyg. przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tyg. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT >3-5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie. U chorych na uMIZS i wMIZS aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować na etapie drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej. W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej preparatem jeśli ANC <2 x 10⁹/l. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (tj. liczba płytek <100 x 10³/µl). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 10⁹/l lub liczbą płytek krwi <50 x 10³/µl. U chorych na RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tyg. po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej. U chorych na uMIZS, wMIZS i RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4 do 8 tyg. po rozpoczęciu leczenia. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii. Pacjenci leczeni tocilizumabem powinni być szczególnie obserwowani pod kątem objawów mogących wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych; preparaty immunomodulujące mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych atenuowanych podczas leczenia preparatem. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni tocilizumabem i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem u wszystkich pacjentów, a w szczególności u chorych na uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu immunizacji zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia preparatem powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Nie zaleca się podawania tocilizumabu w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi. Pacjenci z COVID-19. Skuteczność leku nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID-19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP. Lek nie powinien być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu układowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie. U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać leku, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia tocilizumabem u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń. U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem. Nie zaleca się podawania leku u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną  standardową praktyką kliniczną. Nie jest zalecane podawanie tocilizumabu u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi <1 x 10⁹/l lub liczba płytek krwi wynosi <50 x 10³/µl. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Dzieci i młodzież. Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku stosowanego dożylnie u dzieci <2 lat. Koncentrat do sporz. roztw. do inf. zawiera 26,55 mg (1,17 mmol) sodu w maksymalnej dawce wynoszącej 1200 mg, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg leku zawierają mniej niż 23 mg (1 mmol) - uznaje się je za "wolne od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, RoActemra może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią. Działania niepożądane mogą wystąpić w ciągu co najmniej 3 miesięcy po otrzymaniu
ostatniej dawki leku RoActemra.

Możliwe ciężkie działania niepożądane: należy natychmiast zgłosić lekarzowi.
Są częste, mogą wystąpić u 1 na każde 10 leczonych osób
Objawy ciężkiego zakażenia:
• gorączka i dreszcze
• pęcherze w jamie ustnej lub na skórze
• ból brzucha.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów należy poinformować lekarza tak
szybko, jak to możliwe.

Działania niepożądane występujące bardzo często:
Mogą wystąpić częściej niż u 1 na każde 10 leczonych osób
• zakażenia górnych dróg oddechowych, z typowymi objawami takie jak kaszel, zatkany nos,
  katar, ból gardła i ból głowy
• wysokie stężenie tłuszczów (cholesterolu) we krwi.

Działania niepożądane występujące często:
Mogą wystąpić u 1 na 10 leczonych osób
• zakażenie płuc (zapalenie płuc)
• półpasiec (zmiany spowodowane wirusem herpes zoster)
• zmiany na wargach (opryszczka wargowa, zmiany spowodowane wirusem herpes simplex),
   pęcherze
• zakażenia skóry (zapalenie tkanki podskórnej) czasami z towarzyszącą gorączką i dreszczami
• wysypka i świąd skóry, pokrzywka
• reakcje alergiczne (nadwrażliwości)
• zakażenie w obrębie oka (zapalenie spojówek)
• ból głowy, zawroty głowy, wysokie ciśnienie tętnicze krwi
• owrzodzenie jamy ustnej, ból brzucha
• zatrzymanie wody w organizmie (obrzęki podudzi), zwiększenie masy ciała
• kaszel, duszność
• mała liczba białych krwinek w badaniach krwi (neutropenia, leukopenia)
• nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (wzrost aktywności transaminaz
   wątrobowych)
• zwiększone stężenie bilirubiny w badaniach krwi.

Działania niepożądane występujące niezbyt często:
Mogą wystąpić u 1 na 100 leczonych osób
• zapalenie uchyłków jelita (gorączka, nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha)
• zaczerwienione i obrzmiałe (zmienione zapalnie) obszary w jamie ustnej
• duże stężenie lipidów (triglicerydów) we krwi
• wrzód żołądka
• kamica nerkowa
• niedoczynność tarczycy.

Działania niepożądane występujące bardzo rzadko:
Mogą wystąpić najwyżej u 1 na 10 000 leczonych osób
• mała liczba białych krwinek, czerwonych krwinek oraz płytek krwi w badaniach krwi
• zespół Stevensa-Johnsona (wysypka skórna, która może prowadzić do intensywnego
   powstawania pęcherzy i złuszczania skóry).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Dzieci z IIMIZS
Na ogół działania niepożądane u chorych na uMIZS były podobne do działań występujących
u dorosłych chorych na RZS. Niektóre działania niepożądane były obserwowane częściej: zapalenie
nosa i gardła, biegunka, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie aktywności
aminotransferaz wątrobowych.

Dzieci z wMIZS
Na ogół działania niepożądane u chorych na wMIZS były podobne do działań występujących
u dorosłych chorych na RZS. Niektóre działania niepożądane były obserwowane częściej: zapalenie
nosa i gardła, ból głowy, nudności i zmniejszenia liczby białych krwinek.

Stosowanie z metotreksatem (MTX) nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. NLPZ, MTX i glikokortykosteroidy nie wpływają na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny, dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4; tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. U chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do stężenia porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez izoenzymy CYP450: 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania, wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku. Nie należy podawać szczepionek żywych i żywych atenuowanych podczas leczenia tocilizumabem (patrz Śr. Ostrożności).

Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 28
02-672 Warszawa
22-345-18-88
[email protected]
www.roche.pl