Vesanoid 10 mg kapsułki miękkie

1 kaps. zawiera 10 mg tretynoiny. Preparat zawiera olej sojowy oraz sorbitol.

Lek cytostatyczny z grupy retynoidów, naturalny metabolit retinolu. W badaniach in vitro wykazano, że tretynoina indukuje różnicowanie i hamuje proliferację komórek w transformowanych liniach komórkowych układu krwiotwórczego, w tym również w liniach komórkowych ludzkiej białaczki szpikowej. Połączenie leczenia tretynoiną z chemioterapią wydłuża czas przeżycia i zmniejsza ryzyko nawrotu w porównaniu z samą chemioterapią. Mechanizm działania w ostrej białaczce promielocytowej nie jest znany, ale może wynikać z modyfikacji wiązania tretynoiny z jądrowym receptorem kwasu retinowego (RAR), jako że receptor RAR alfa ulega modyfikacji pod wpływem fuzji z białkiem o nazwie PML. Tretynoina jest endogennym metabolitem witaminy A, który w normalnych warunkach występuje w osoczu. Po podaniu doustnym tretynoina wchłania się w przewodzie pokarmowym, a maksymalne stężenia w osoczu występują po 3 h. Stężenia leku w osoczu charakteryzuje duża zmienność międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza. Tretynoina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Średni T_0,5 fazy eliminacji wynosi 0,7 h. Stężenia w osoczu wracają do poziomu endogennego po 7-12 h po podaniu pojedynczej dawki 40 mg. Po podaniu doustnym w 60% lek wydalany jest z moczem, w ok. 30% z kałem. Metabolity wykrywane w moczu powstały w wyniku reakcji utleniania i sprzęgania z kwasem glukuronowym.

Leczenie w połączeniu z trójtlenkiem arsenu lub chemioterapią pacjentów z nowo rozpoznaną, nawrotową lub oporną na chemioterapię ostrą białaczką promielocytową (APL). Skojarzenie tretynoiny z chemioterapią lub trójtlenkiem arsenu ma rozpoznaną skuteczność i prowadzi do bardzo wysokich współczynników remisji hematologicznych u pacjentów z potwierdzoną badaniami genetycznymi ostrą białaczką promielocytową, tj. pacjentów, których komórki blastyczne zawierają translokację t(15;17) potwierdzoną przez kariotypowanie lub fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH); lub gen fuzyjny PML/RARa (gen białaczki promielocytowej oraz gen dla receptora kwasu retinowego alfa) oznaczony metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Potwierdzenie metodami badań genetycznych jest wymagane. Leczenie w połączeniu z trójtlenkiem arsenu wykazało skuteczność u pacjentów z nowo rozpoznaną białaczką promielocytową z grupy o niskim lub pośrednim ryzyku. Z uwagi na to, że w ostrej białaczce promielocytowej występuje wysokie ryzyko zgonów z powodu krwotoków, zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, leczenie tretynoiną należy rozpocząć tak szybko jak to możliwe już w przypadku podejrzenia choroby na podstawie morfologii. W celu wyboru schematu leczenia należy rozważyć ryzyko wystąpienia nawrotu choroby, na co wskazuje, badana przed rozpoczęciem leczenia, liczba leukocytów (WBC) i liczba płytek krwi czyli kryteria stratyfikacyjne grup ryzyka: wysokie ryzyko (WBC >10x10⁹/L), pośrednie ryzyko (WBC ≤10x10⁹/L, płytki krwi ≤40x10⁹/L), niskie ryzyko (WBC ≤10x10⁹/L, płytki krwi >40x10⁹/L).

Nadwrażliwość na tretynoinę, inne retynoidy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie witaminy A, tetracyklin lub retynoidów. Okres karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży, w szczególności podczas I trymestru oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy stan kliniczny kobiety (ciężki stan pacjenta, natychmiastowa potrzeba leczenia), wymaga stosowania tretynoiny. Tretynoina ma działanie teratogenne. Jeśli jest podawana we wczesnym okresie ciąży, pacjentka musi zostać ostrzeżona o ryzyku działania teratogennego i wystąpienia ciężkich wad rozwojowych płodu. W przypadku rozpoczęcia leczenia tretynoiną należy przerwać karmienie piersią. U kobiet w wieku rozrodczym można rozpocząć leczenie tretynoiną tylko wtedy, gdy pacjentka będzie stosować skuteczne metody antykoncepcji w sposób nieprzerwany w ciągu całego leczenia i 1 miesiąc po jego zakończeniu, testy ciążowe muszą być wykonywane w odstępach comiesięcznych. Preparaty antykoncepcyjne zawierające progesteron w bardzo małych dawkach („minipigułki”) są nieodpowiednią metodą zapobiegania ciąży podczas leczenia tretynoiną.

Doustnie. Dorośli: całkowita zalecana dawka dzienna wynosi 45 mg/m² pc., w 2 równo podzielonych dawkach (średnio 8 kaps. dziennie). Dzieci i młodzież: taki sam schemat leczenia jak u dorosłych. Nie została jeszcze określona optymalna dawka tretynoiny u dzieci i młodzieży. W celu zredukowania toksyczności związanej z tretynoiną, szczególnie bólami głowy niereagującymi na leczenie, dawka dobowa stosowana u dzieci i młodzieży może być zmniejszona do 25 mg/m² pc. Szczególne grupy pacjentów. Dla pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu choroby zgodnie z kryteriami stratyfikacyjnymi grup ryzyka zaleca się skojarzone stosowanie tretynoiny, trójtlenku arsenu i chemioterapii (antracyklina) w leczeniu indukującym, a następnie w leczeniu konsolidującym tretynoinę z trójtlenkiem arsenu. Pacjenci z hiperleukocytozą mogą otrzymać dodatkową chemioterapię w chwili rozpoczęcia leczenia indukcyjnego. U pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek należy zmniejszyć dawkę dobową do 25 mg/m² pc. Leczenie należy kontynuować do momentu uzyskania całkowitej remisji lub maksymalnie przez 90 dni. Po osiągnięciu indukcji remisji, należy rozpocząć leczenie konsolidujące z zastosowaniem w skojarzeniu tretynoiny i trójtlenku arsenu lub tretynoiny z chemioterapią antracykliną. Tak jak w leczeniu indukującym, w leczeniu konsolidującym stosuje się całkowitą dawkę dobową tretynoiny 45 mg/m² pc., w 2 równo podzielonych dawkach, przyjmowanych doustnie. Należy zastosować kilka cykli leczenia konsolidującego. Obecnie wytyczne zalecają stosowanie okresów przerw w podawaniu tretynoiny po uzyskaniu remisji choroby oraz w fazie cykli leczenia konsolidującego. W leczeniu podtrzymującym tretynoinę należy stosować w takich samych dawkach jak w leczeniu indukującym i konsolidującym. Tak jak w leczeniu konsolidacyjnym, w przypadku leczenia tretynoiną w terapii podtrzymującej, zaleca się stosowanie okresów przerw w podawaniu leku. Należy rozważyć wytyczne (protokoły) praktyk krajowych lub lokalnych ponieważ praktyka kliniczna może różnić się w poszczególnych krajach Unii Europejskiej lub krajowych ośrodkach. Sposób podania: Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą; przyjmować w trakcie posiłku lub wkrótce po nim.

Lek należy stosować wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub onkologicznych. Leczenie wspomagające (np. zapobieganie krwawieniom i wczesne leczenie zakażeń) powinno być kontynuowane podczas leczenia tretynoiną. Należy prowadzić częstą kontrolę profilu hematologicznego, układu krzepnięcia, badań czynnościowych wątroby oraz poziomu cholesterolu i triglicerydów. Pomocniczo, aby zapobiegać zaburzeniom krzepnięcia krwi związanym z przebiegiem ostrej białaczki promielocytowej stosuje się świeżo mrożone osocze lub fibrynogen oraz transfuzje płytek krwi, aby utrzymać stężenie płytek na poziomie >30 – 50 x10⁹/L, fibrynogenu >100 - 150 mg/dL. Należy oznaczać te wartości codziennie i stosować postępowanie zapobiegające podczas całej fazy indukującej aż do usunięcia objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych świadczących o zaburzeniach krzepnięcia krwi. W badaniach klinicznych często obserwowano hiperleukocytozę, niekiedy związaną z zespołem różnicowania (DS). Zespół DS był opisywany u wielu pacjentów z ostrą białaczką promielocytową leczonych tretynoiną (około 26% w niektórych badaniach klinicznych) lub w połączeniu z trójtlenkiem arsenu i może prowadzić do zgonu. Zwiększony współczynnik BMI został zidentyfikowany jako czynnik prognostyczny zespołu DS. Dlatego pacjenci ze zwiększonym współczynnikiem BMI powinni być starannie monitorowani podczas leczenia, szczególnie parametry dotyczące czynności układu oddechowego, diurezy i stężenia kreatyniny. Jeżeli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe związane z DS, należy natychmiast zastosować leczenie deksametazonem (10 mg dożylnie co 12 h co najmniej przez 3 dni lub do momentu ustąpienia objawów). W przypadku zespołu DS o ciężkim nasileniu należy rozważyć okresowe przerwanie leczenia tretynoiną. W przypadku pacjentów z hiperleukocytozą należy zastosować leczenie chemioterapią opartą na antracyklinie w pełnej dawce. Zaleca się zastosowanie natychmiastowego leczenia pacjentów z liczbą leukocytów (WBC) ≥5 x 10⁹/L zarówno podczas diagnozowania jak i na jakimkolwiek etapie leczenia. W przypadku skojarzonego leczenia z trójtlenkiem arsenu, należy rozważyć zastosowanie hydroksymocznika w leczeniu leukocytozy, aby utrzymać WBC < 10 000/μL. Stosowanie w skojarzeniu innych preparatów takich jak tetracykliny może zwiększyć ryzyko występowania nadciśnienia śródczaszkowego/guza rzekomego mózgu. W takim przypadku zalecane jest zmniejszenie dawki tretynoiny i podanie diuretyków (acetazolamid), kortykosteroidów i (lub) analgetyków. Guz rzekomy mózgu występuje częściej u dzieci i młodzieży. Dane z badań klinicznych wskazują na zmniejszone występowanie guza rzekomego mózgu podczas zastosowania mniejszej dawki tretynoiny, bez pogorszenia wyników. W przypadku skojarzonego leczenia tretynoiną i trójtlenkiem arsenu, zaobserwowano wydłużenie odstępu QTc. Zaleca się monitorowanie EKG przed i w trakcie leczenia, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka. Hepatotoksyczność jest zwiększona podczas skojarzonego leczenia tretynoiną i trójtlenkiem arsenu (głównie w pierwszej fazie leczenia - leczenie indukcyjne) i charakteryzuje się przede wszystkim zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Obserwowane uszkodzenie wątroby jest odwracalne w momencie przerwania stosowania tego skojarzenia. U pacjentów leczonych retynoidami o działaniu ogólnym, w tym tretynoiną, zgłaszane były: depresja, nasilenie się depresji, lęk i wahania nastroju. Szczególna ostrożność konieczna jest u pacjentów z depresją w wywiadzie. W przypadku zespołu Sweeta lub ostrego neutrofilowego zapalenia skóry z gorączką odnotowano zdecydowaną poprawę po leczeniu kortykosteroidami. W pierwszym miesiącu leczenia istnieje ryzyko zakrzepów (zarówno żylnych, jak i tętniczych), które mogą dotyczyć każdego układu narządów wewnętrznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia w skojarzeniu z lekami przeciwfibrynolitycznymi, takimi jak kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy i aprotynina. Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy z uwagi na możliwość wystąpienia hiperkalcemii. Tretynoina jest retynoidem. U osób stosujących leki retynoidowe zaobserwowano działanie teratogenne; leczenie tretynoiną u pacjentki w wieku rozrodczym można rozpocząć tylko wtedy, gdy została ona poinformowana o zagrożeniach wynikających z zajścia w ciążę podczas leczenia tretynoiną. Pacjentka powinna stosować skuteczne metody antykoncepcji a testy ciążowe muszą być wykonane przed rozpoczęciem leczenia i w odstępach comiesięcznych przez cały okres leczenia. Preparaty antykoncepcyjne zawierające progestagen w bardzo małych dawkach („minipigułki”) są nieodpowiednią metodą zapobiegania ciąży podczas leczenia tretynoiną. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci są ograniczone. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek - zaleca się zmniejszenie dawki. Lek zawiera 1,93 -2,94 mg sorbitolu w każdej kapsułce miękkiej. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie preparatów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w preparacie może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną leków.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Obok korzyści, jakie przynosi leczenie, wystąpią także prawie u każdego pacjenta działania
niepożądane, nawet podczas właściwego stosowania leku.

Ważne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy
natychmiast skontaktować się z lekarzem:
•   gorączka, zwłaszcza z trudnościami w oddychaniu, kaszel, zwroty głowy, ból w klatce
     piersiowej, ból brzucha
•   silny ból głowy z nudnościami, trudności w oddychaniu, gorączka, zawroty głowy, ból w klatce
     piersiowej lub ból pleców. Lekarz może zalecić zmniejszenie dawki leku lub stosowanie
     dodatkowych leków
•   silny ból brzucha z promieniujący w kierunku pleców (możliwe objawy zapalenia trzustki)
•   gorączka z pojawieniem się ciemnych plam na skórze, najczęściej twarzy i szyi (możliwe
     objawy Zespołu Sweeta, łac. dermatosis neutrophilica febrilis)
•   bolesny obrzęk kończyn dolnych, nagły ból w klatce piersiowej lub trudnościami w oddychaniu
     (możliwe objawy zakrzepicy)
•   ból w klatce piersiowej promieniujący do ramion i szyi (możliwe objawy zawału serca)
•   podwójne widzenie i zawroty głowy, szczególnie z nudnościami, odczuciem dzwonienia
     w uszach i w głowie (możliwe objawy zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego)
•   niespodziewany ból głowy lub migrena, zaburzenia widzenia (możliwe objawy udaru)
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem jeśli wystąpią jakiekolwiek z powyższych działań
niepożądanych.

Inne działania niepożądane

Bardzo często (więcej niż u 1 pacjenta na 10):

• łysienie
• zaburzenia rytmu serca
• zaburzenia widzenia lub słuchu
• ból kości lub stawów, ból w klatce piersiowej ból brzucha
• rumień, wysypka, świąd, złuszczanie skóry i stan zapalny
• suchość skóry, w ustach, błony śluzowej nosa; obrzęk, suchość czerwieni wargowej
• zaburzenia oddychania takie jak, astma ulegająca pogorszeniu (niewydolność oddechowa)
• zaburzenia spojówki, które może powodować problem podczas stosowania szkieł kontaktowych
• zaburzenia snu
• nadmierna potliwość
• ból głowy, zawroty głowy
• uczucie zmęczenia, przeziębienie lub złe samopoczucie
• stan splątania, lęk, depresja
• parestezje (np. mrowienie, kłucie, drętwienie dłoni i stóp)
• zmniejszenie łaknienia, nudności, niestrawność, biegunka lub zaparcie, ból brzucha, zapalenie
  trzustki, zapalenie warg, wymioty
• zmiany obrazu krwi, np. zwiększenie aktywności aminotransferaz, stężenia kreatyniny lub
  trójglicerydów i cholesterolu we krwi.

Częstość występowania nie ustalona („częstość nieznana”):

• owrzodzenie narządów płciowych
• poważne zakażenia bakteryjne (martwicze zapalenie powięzi)
• choroby nerek (zawał nerki)
• obrzęki mięśni lub naczyniowe (zapalenie naczyń)
• czerwone, bolesne plamy podskórne, głównie kończyn dolnych (rumień guzowaty)
• zmniejszenie apetytu, nudności, wymioty, ból głowy, uczucie zmęczenia, senność (objawy
  zwiększonego stężenia wapnia we krwi)
• nieprawidłowości w morfologii krwi, np. zwiększona liczba płytek krwi (trombocytoza),
  zwiększona liczba jednego z typów białych krwinek (bazofilia) lub zwiększenie stężenia
  histaminy
• zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie worka okołosercowego (osierdzia) objawiające się
  dusznością, kołataniem serca lub bólem w klatce piersiowej.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań
Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie tetracyklin, ponieważ tetracykliny podobnie jak tretynoina mogą powodować zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego. Nie wolno stosować leku w połączeniu z witaminą A. Lek jest metabolizowany przez układ cytochromu P450, dlatego istnieje ryzyko, że leki pobudzające lub hamujące ten układ enzymatyczny zmienią parametry farmakokinetyczne tretynoiny. Leki pobudzające układ cytochromu P450: ryfampicyna, glikokortykoidy, fenobarbital, pentobarbital; hamujące cytochrom P450: ketokonazol, cymetydyna, erytromycyna, werapamil, diltiazem, cyklosporyna. Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu wykazały, że jednoczesne podawanie, w szczególności doustnych leków przeciwgrzybiczych typu imidazolu i triazolu, może zwiększać toksyczność tretynoiny. Zaleca się szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z doustnie podawaną tretynoiną. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tretynoiny i leków przeciwfibrynolitycznych (np. kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy, aprotynina) - rzadko opisywane były przypadki śmiertelnych powikłań zakrzepowych. Brak danych dotyczących możliwych interakcji farmakokinetycznych leku z daunorubicyną, idarubicyną i cytarabiną.

Komtur Polska Sp. z o.o.
Plac Farmacji 1
02-699 Warszawa
22-566-26-00
[email protected]