Vfend 200 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 50 mg lub 200 mg worykonazolu. Tabl. zawierają laktozę. 1 ml zawiesiny (po rozcieńczeniu proszku wodą) zawiera 40 mg worykonazolu. Zawiesina zawiera sacharozę i benzoesan sodu.

Lek przeciwgrzybiczy, pochodna triazolu. Hamuje przebieg zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-α-sterolu, prowadząc do zaburzeń syntezy ergosterolu i zniszczenia ściany komórkowej grzybów. Wykazuje in vitro silne działanie przeciwgrzybicze wobec Candida spp. (w tym oporne na flukonazol C. krusei, C. albicans i C. glabrata) oraz działa grzybobójczo na Aspergillus spp., Scedosporium spp. i Fusarium spp. Wykazano całkowitą lub częściową skuteczność kliniczną worykonazolu w zakażeniach wywołanych przez rodzaj Aspergillus (A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), rodzaj Candida (C. albicans, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis oraz niektóre szczepy C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii), a także wobec Scedosporium spp. (S. apiospermum, S. prolificans) oraz Fusarium spp. Worykonazol ma nieliniową kinetykę, a parametry farmakokinetyczne wykazują znaczną zmienność osobniczą. Jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (biodostępność 96%), osiągając po 1-2 h stężenie maksymalne we krwi. Pokarm tłuszczowy zmniejsza biodostępność leku. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Worykonazol dobrze przenika do tkanek. Jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy cytochromu P-450 (głównie CYP 2C19); główny metabolit jest nieaktywny mikrobiologicznie. T_0,5 we krwi wynosi około 6 h. Lek jest wydalany głównie z moczem, przede wszystkim w postaci metabolitów; <2% jest wydalane w postaci niezmienionej.

Lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: leczeniu inwazyjnej aspergilozy; leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii; leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei); leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Worykonazol należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach (worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu). Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg 2 razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce. Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu. Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu. Jednoczesne podawanie z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów. Jednoczesne podawanie z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu. Jednoczesne podawanie z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane. Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza.

Leku nie wolno stosować w ciąży, chyba że korzyści dla matki wyraźnie przeważają potencjalne ryzyko dla płodu. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania preparatu w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia worykonazolem. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii preparatem. W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Doustnie. Zaburzenia elektrolitowe, taki jak hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem. Leczenie. Dorośli i młodzież (w wieku od 12 do 14 lat i o mc. ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od mc.). Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w 1. dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie 6 mg/kg mc. co 12 h lub doustnie: pacjenci o mc. ≥40 kg - 400 mg co 12 h; pacjenci o mc. <40 kg - 200 mg co 12 h. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie 4 mg/kg mc. 2 razy/dobę lub doustnie: pacjenci o mc. ≥40 kg - 200 mg 2 razy/dobę; pacjenci o mc. <40 kg - 100 mg 2 razy/dobę. Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem przekraczającego 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dostosowanie dawki. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2 razy na dobę. U pacjentów o mc. poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg 2 razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg 2 razy na dobę (lub 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku od 12 do 14 lat o mc. <50 kg). Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie 9 mg/kg mc. co 12 h, doustnie - niezalecane. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie - 8 mg/kg mc. 2 razy/dobę lub doustnie - 9 mg/kg mc. 2 razy/dobę (maksymalna dawka 350 mg 2 razy na dobę). Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia ok. 2-krotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci. Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do <12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Dostosowanie dawki. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane. Stosowanie profilaktyczne. Dorośli i dzieci. Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu. Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie. Dostosowanie dawki. Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania innych leków. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, 2 razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, 2 razy na dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, 2 razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, 2 razy na dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 h, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą. Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające wartości GGN). U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podania. Lek powinien być przyjmowany co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 1 h po posiłku.

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z nadwrażliwością na inne azole. Zaburzenia sercowo-naczyniowe. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc i zaburzeń rytmu typu torsades de pointes worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc; kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem. Pacjenci otrzymujący worykonazol muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia  oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane, częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie preparatem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową. U pacjentów leczonych worykonazolem należy monitorować czynność nerek, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych HSCT) podczas leczenia preparatem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. W przypadku wystąpienia wysypki pacjenta należy ściśle kontrolować i jeśli zmiany postępują, leczenie worykonazolem należy przerwać. U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy. U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznych oraz pseudoporfirii, zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia worykonazolem. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 mies.) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na lek. W trakcie długotrwałego leczenia preparatem obserwowano wystąpienie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fitotoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Zawsze, gdy leczenie worykonazolem jest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia preparatem. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Substancje pomocnicze. Tabletki zawierają laktozę - nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu - preparat jest zasadniczo "wolny od sodu". Zawiesina zawiera sacharozę (0,54 g/ml) - należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą; lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharozy-izomaltazy; preparat może wpływać szkodliwie na zęby. Zawiesina zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml - preparat jest zasadniczo "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeżeli występują działania niepożądane, w większości są o małym nasileniu i przemijające. Niemniej
jednak niektóre z nich mogą być poważne i mogą wymagać interwencji lekarza.

Ciężkie działania niepożądane – należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku VFEND
i skontaktować się z lekarzem
- Wysypka
- Żółtaczka; zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby
- Zapalenie trzustki

Inne działania niepożądane

Bardzo często: mogą wystąpić częściej niż u1 na 10 osób:
- Zaburzenia widzenia (zmiany dotyczące widzenia, w tym nieostre widzenie, zmiany widzenia
  barwnego, nieprawidłowa nietolerancja światła, brak widzenia barw, zaburzenia oka, widzenie
  z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, widzenie iskier, aura wzrokowa,
  zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, utrata części zwykłego pola widzenia, mroczki
  przed oczami)
- Gorączka
- Wysypka
- Nudności, wymioty, biegunka
- Ból głowy
- Obrzęk obwodowy
- Bóle brzucha
- Trudności w oddychaniu
- Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych

Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób:
- Zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie
- Mała liczba niektórych rodzajów krwinek, w tym o ciężkim przebiegu, czerwonych (czasami
  związana z odpornością) i (lub) białych krwinek (czasami przebiegająca z gorączką), mała
  liczba komórek krwi nazywanych płytkami, które pomagają w krzepnięciu krwi
- Małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sodu we krwi
- Niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy
- Drgawki, drżenie lub niekontrolowane ruchy mięśni, mrowienie lub nietypowe wrażenia
  czuciowe skóry, wzrost napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy
- Krwawienie w oku
- Zaburzenia rytmu serca, w tym bardzo szybkie bicie serca, bardzo wolne bicie serca, omdlenia
- Niskie ciśnienie krwi, zapalenie żył (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów)
- Trudności w oddychaniu o przebiegu ostrym, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (jamy
  ustnej, warg oraz wokół oczu), zatrzymanie płynu w płucach
- Zaparcia, niestrawność, zapalenie warg
- Żółtaczka, zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby
- Wysypki mogące prowadzić do ciężkiej postaci pęcherzy oraz złuszczania się skóry
  charakteryzującego się płaskim, czerwonym obszarem na skórze, pokrytym małymi
  zlewającymi się guzami, zaczerwienienie skóry
- Swędzenie
- Łysienie
- Ból pleców
- Niewydolność nerek, krew w moczu, zmiany w badaniach czynności nerek
- Oparzenie słoneczne lub ciężka reakcja skórna po ekspozycji na światło lub słońce
- Rak skóry

Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób:
- Objawy grypopodobne, podrażnienie i zapalenie przewodu pokarmowego, zapalenie przewodu
  pokarmowego wywołujące biegunkę związaną z przyjmowaniem antybiotyku, zapalenie naczyń
  limfatycznych
- Zapalenie cienkiej tkanki wyściełającej wewnętrzną ściankę jamy brzusznej i obejmującej
  narządy w jamie brzusznej
- Powiększenie węzłów chłonnych (czasami bolesne), niewydolność szpiku kostnego, zwiększona
  liczba eozynofilów
- Zaburzenia czynności nadnerczy, niedoczynność gruczołu tarczycy
- Zaburzenia czynności mózgu, objawy jak w chorobie Parkinsona, uszkodzenia nerwów
  powodujące zdrętwienia, ból, mrowienie lub uczucie pieczenia rąk lub stóp
- Zaburzenia równowagi lub koordynacji
- Obrzęk mózgu
- Podwójne widzenie, ciężkie choroby oczu, w tym: ból i zapalenie oczu i powiek, nieprawidłowe
  ruchy gałek ocznych, uszkodzenie nerwu wzrokowego skutkujące zaburzeniami widzenia,
  obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
- Zmniejszona wrażliwość na dotyk
- Zaburzenia smaku
- Niedosłuch, dzwonienie w uszach, zawroty głowy
- Zapalenie niektórych narządów wewnętrznych - trzustki i dwunastnicy, obrzęk i zapalenie
  języka
- Powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego, kamica
  żółciowa
- Zapalenie stawów, zapalenie żył pod skórą (które może być związane z tworzeniem się
  zakrzepów)
- Zapalenie nerek, białkomocz, uszkodzenie nerek
- Bardzo szybkie bicie serca lub pomijane uderzenia serca, czasami z nieprawidłowymi
  impulsami elektrycznymi
- Nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG)
- Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi
- Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym zagrażająca życiu choroba skóry polegająca
  na powstawaniu bolesnych pęcherzy z towarzyszącą bolesnością skóry i błon śluzowych,
  w szczególności w obrębie jamy ustnej, zapalenie skóry, pokrzywka, zaczerwienienie i
  podrażnienie skóry, czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry, które mogą być powodowane
  przez małą liczbę płytek krwi, wyprysk
- Reakcja w miejscu podania wlewu
- Reakcja alergiczna lub nadmierna odpowiedź immunologiczna
- Zapalenie tkanki otaczającej kość

Rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób:
- Nadczynność tarczycy
- Pogorszenie czynności mózgu, które jest ciężkim powikłaniem choroby wątroby
- Utrata większości włókien nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, mimowolny ruch gałek
  ocznych
- Wysypka pęcherzowa w wyniku nadwrażliwości na światło
- Zaburzenia, w których układ odpornościowy atakuje część obwodowego układu nerwowego
- Zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia (czasami zagrażające życiu)
- Reakcja alergiczna zagrażająca życiu
- Zaburzenia krzepliwości krwi
- Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym nagłe opuchnięcie (nagły obrzęk) skóry
  właściwej, tkanki podskórnej, błony śluzowej i tkanek podśluzówkowych, swędzące lub bolesne
  plamy pogrubionej, zaczerwienionej skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienie skóry i błon
  śluzowych, zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na odrywaniu dużych płatów naskórka
  (zewnętrznej warstwy skóry) od położonych głębiej warstw skóry
- Małe, suche, złuszczające się plamy skórne, czasami pogrubione z ostrymi wypustkami lub
  „rogami”

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Piegi i plamy barwnikowe

Inne istotne działania niepożądane, których częstość nie jest znana, ale które należy
niezwłocznie zgłosić lekarzowi:
- Czerwone, złuszczające się plamy lub pierścieniowate zmiany skórne, które mogą być objawem
  choroby autoimmunologicznej nazywanej toczniem rumieniowatym skóry

W związku ze znanym wpływem leku VFEND na wątrobę i nerki, czynność tych narządów powinna
być monitorowana za pomocą odpowiednich testów krwi. Należy także powiedzieć lekarzowi o
wystąpieniu bólów brzucha lub zmian konsystencji stolca.

Odnotowano przypadki wystąpienia raka skóry u pacjentów leczonych produktem VFEND przez długi
czas.

Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne po ekspozycji na światło lub promieniowanie
słoneczne częściej występowały u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia skóry, lekarz może
skierować go do dermatologa, który po konsultacji może zdecydować, że konieczne są regularne
wizyty kontrolne u dermatologa. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych również
obserwowano częściej u dzieci.

W razie utrzymywania się lub uciążliwości któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy
powiedzieć o tym lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z  astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, iwabradyną, chinidyną i terfenadyną (substraty CYP3A4) - zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z karbamazepiną i długo działającymi barbituranami np. fenobarbital, mefenobarbital (silne induktory CYP450) - zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; induktor CYP450,  inhibitor i substrat CYP3A4) w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane. Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z alkaloidami sporyszu np. ergotamina i dihydroergotamina (substraty CYP3A4) - worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z lurazydonem lub naloksegolem (substraty CYP3A4), ze względu na ryzyko znacznego zwiekszenia stężenia tych leków w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o mc. poniżej 40 kg. Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z ryfampicyną. Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z zielem dziurawca (induktor CYP450, induktor Pgp). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z tolwaptanem (substrat CYP3A), ze względu na ryzyko znacznego zwiększenia stężenia tego leku w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (subtrat CYP3A). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ChPL wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Jednoczesne stosowanie worykonazolu z flukonazolwem (200 mg QD) (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) powoduje zwiększenie C_max worykonazolu o 57%, a AUC - o 79%. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450), chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem (induktor CYP2C9 i CYP2C19), pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną (induktor CYP45o), należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawki. Worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu (substrat CYP3A4) w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc - jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się częste monitorowanie EKG. Worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) - jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne. Ze względu na ryzyko wydłużenia czasu protrombinowego przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu oraz warfaryny lub innych doustnych leków przeciwzakrzepowych (fenprokumon, aconokumarol) zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych - zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam) i prowadzić do wydłużonego działania nasennego - zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu. Nie zaleca się jednoczesnego worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu. U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i oksykodonu (substrat CYP3A4) należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i metadonu (substrat CYP3A4) zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i NLPZ (np. ibuprofen, diklofenak) zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem NLPZ. Może być konieczne zmniejszenie dawki NLPZ. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19, substrat CYP2C19 i CYP3A4) nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu; u pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i doustnych środków antykoncepcyjnych (noretysteron/etynyloestradiol) zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Przy jednoczesnym stosowaniu z worykonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyna), należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) i powodować hipoglikemię - zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi; należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca (np. winkrystyna i winblastyna) i prowadzić do neurotoksyczności - należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir) oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV - zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI (np. delawirdyna, newirapina) oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI; doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu - zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny (substrat CYP3A4) oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii) - podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. Nie ma konieczności zmiany dawki przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z: cymetydyną, digoksyną, indynawirem, antybiotykami makrolidowymi (erytromycyna, azytromycyna), kwasem mykofenolowym, ranitydyną, prednizolonem. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu.

Pfizer Polska Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16B
02-092 Warszawa
22-335-61-00
[email protected]
www.pfizerpro.pl